La expresión de S100A9, vinculada con el óxido nítrico, es un marcador de mal pronóstico en pacientes con cáncer de vejiga, siendo su inhibición un posible blanco terapéutico

Abstract

El óxido nítrico (NO) es producido por las enzimas NO sintasas (NOS). Anteriormente describimos que la isoforma inducible (iNOS) se expresa en el 50% de los cánceres de vejiga (CaV) humanos, asociada a recurrencia e invasión. La producción de NO puede alterar la expresión de proteínas relacionadas con la progresión tumoral. Utilizando el modelo de CaV murino MB49 que genera tumores no músculo invasores (NMI) y expresa iNOS identificamos que el tratamiento con el inhibidor de la producción de NO, L-NAME, redujo la expresión de la proteína S100A9, vinculada a la generación de una respuesta inmune supresora mediante el reclutamiento de células supresoras derivadas del linaje mieloide (MDSC). Objetivos: Evaluar 1) S100A9 como marcador pronóstico en pacientes con CaV. 2) La inhibición de NO como blanco terapéutico utilizando el modelo murino, enfocándonos en la expresión de S100A9, las MDSC y el crecimiento tumoral solo o bajo tratamiento con BCG. Identificamos que S100A9 se expresa en células tumorales y células inmunes que infiltran los tumores (células acompañantes). Detectamos una correlación positiva entre iNOS y S100A9 en las células tumorales, sugiriendo que su expresión estaría vinculada. Los tumores invasores presentan mayor número de células acompañantes positivas para S100A9, en comparación con los tumores NMI (p <0,05). Este infiltrado es a predominio de monocitos/macrófagos (CD14) en los tumores NMI (p <0,01), mientras que en los invasores hay un nivel similar de células CD14 y CD15 (granulocitos). En el modelo MB49, demostramos que L-NAME redujo el crecimiento tumoral ortotópico (46% de los ratones presentaron remisión completa) y la expresión de S100A9 en los tumores. Observamos que el número de MDSC en ganglio y bazo estaba aumentado y que los valores solo se normalizaban bajo tratamiento combinado de BCG+L-NAME. Conclusión: Estos hallazgos respaldan la hipótesis de que la inhibición del NO es un buen blanco terapéutico reduciendo en parte la generación de una respuesta inmune supresora. La expresión de S100A9 en células inmunológicas es un buen marcador de progresión tumoral, asociado a la producción de NO.