Implicancia del factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) en la respuesta inflamatoria desencadenada por alfaherpesvirus en el sistema Nervioso de terneros infectados experimentalmente

Abstract

Los herpesvirus bovinos tipo 1 (BoHV-1) y 5 (BoHV-5) son dos alfa-herpesvirus estrechamente relacionados. El BoHV-5 es el principal agente causal de encefalitis viral en terneros, mientras que el BoHV-1 solo la produce ocasionalmente. TNFα es un factor crítico en la respuesta pro-inflamatoria contra distintos patógenos. Sin embargo, su rol en la neuropatogenia de BoHV no ha sido estudiado. El objetivo de este trabajo fue determinar las variaciones en la expresión de TNFα en el sistema nervioso de terneros infectados experimentalmente con BoHV-1 o 5 durante la infección aguda [6 días post-infección (dpi)], latencia (24 dpi) y reactivación (mediante inmunosupresión con dexametasona, 25 dpi). Se utilizaron 2 animales infectados con BoHV-1 o 5 durante cada etapa del ciclo infeccioso y 2 como control. A partir de corteza olfatoria, frontal y posterior, médula cervical y ganglio trigémino (GT) se determinó la expresión génica de TNFα mediante RT-qPCR, utilizando el gen GAPDH como control. El ARNm de TNFα fue detectado en la mayoría de las muestras evaluadas. La infección aguda con BoHV-1 indujo un incremento de 3,6 veces (p<0,05) en la expresión de TNFα tanto en corteza frontal como posterior. Durante la latencia de este virus, sólo se observó una modulación en la médula cervical (0,6 veces, p<0,05), mientras que la reactivación de BoHV-1 indujo una disminución en la expresión génica de esta citoquina en la corteza olfatoria (0,4 veces) con respecto a los animales control y una sobreexpresión en corteza posterior (60,4 veces). Con respecto a BoHV-5, tanto la infección aguda como la reactivación de este virus modularon positivamente la expresión de TNF en sistema nervioso central y GT. Este incremento durante el pico de infección aguda se observó en la corteza frontal (3 veces) y particularmente en GT (129 veces), mientras que la reactivación de BoHV-5 indujo su expresión en corteza posterior (49,1 veces) y también en GT, sitio en el cual la transcripción de TNF fue detectada solo en terneros infectados y no en terneros control. Los hallazgos descriptos en este trabajo demuestran una modulación diferencial de la expresión de TNFα durante las infecciones con dos alfaherpesvirus bovinos relacionados. La inducción de esta citoquina en presencia de virus activo, particularmente de BoHV-5, podría relacionarse con la mayor respuesta inflamatoria y lesiones inducidas por este virus durante la respuesta inmune desencadenada en sistema nervioso. Trabajos previos han demostrado un aumento exacerbado en la expresión de receptores innatos (TLRs), así como de moléculas inmunomoduladoras y otras citoquinas (BMAP28 e IFNβ) durante la infección por BoHV-5, posiblemente reflejando la respuesta innata en tejido nervioso para contener la infección, asociada a la eliminación viral temprana. La comprensión del proceso inflamatorio en las infecciones hespesvirales sería útil para generar herramientas que mejoren las estrategias preventivas y terapéuticas.