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dc.contributor.author
Bernal Barquero, Carlos Eduardo
dc.contributor.author
Martín, Mariano
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dc.contributor.author
Geysels, Romina Celeste
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dc.contributor.author
Peyret, Victoria
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dc.contributor.author
Papendieck, Patricia
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dc.contributor.author
Masini Repiso, Ana María
dc.contributor.author
Chiesa, Ana Elena
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dc.contributor.author
Nicola, Juan Pablo
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dc.date.available
2022-08-16T16:52:51Z
dc.date.issued
2022-01
dc.identifier.citation
Bernal Barquero, Carlos Eduardo; Martín, Mariano; Geysels, Romina Celeste; Peyret, Victoria; Papendieck, Patricia; et al.; An intramolecular ionic interaction linking defective sodium/iodide symporter transport to the plasma membrane and dyshormonogenic congenital hypothyroidism; Mary Ann Liebert; Thyroid; 32; 1; 1-2022; 19-27
dc.identifier.issn
1050-7256
dc.identifier.uri
http://hdl.handle.net/11336/165666
dc.description.abstract
The sodium/iodide symporter (NIS) mediates active iodide accumulation in the thyroid follicular cell. Autosomal recessive iodide transport defect (ITD)-causing loss-of-function NIS variants lead to dyshormonogenic congenital hypothyroidism due to deficient iodide accumulation for thyroid hormonogenesis. Here, we aimed to identify, and if so to functionally characterize, novel ITD-causing NIS pathogenic variants in a patient diagnosed with severe dyshormonogenic congenital hypothyroidism due to a defect in iodide accumulation in the thyroid follicular cell, as suggested by non-detectable radioiodide accumulation in a normally located thyroid gland, as well as in salivary glands.Methods: The proposita NIS-coding SLC5A5 gene was sequenced using Sanger sequencing. In silico analysis and functional in vitro characterization of the novel NIS variants was performed.Results: Sanger sequencing revealed novel compound heterozygous SLC5A5 gene variants (c.970-3C>A and c.1106A>T, p.D369V). In silico analysis suggested that c.970-3C>A disrupts the canonical splice acceptor site located in intron 7. Splicing minigene reporter assay revealed that c.970-3C>A causes exon 8 skipping during NIS pre-mRNA splicing leading to the NIS pathogenic variant p.Y324Hfs*148. Moreover, in silico analysis indicated p.D369V as pathogenic. Functional in vitro studies demonstrated that D369V NIS does not mediate iodide accumulation, as D369V causes NIS to be retained in the endoplasmic reticulum. Mechanistically, we propose an intramolecular ionic interaction involving the β carboxyl group of D369 and the guanidinium group of R130, located in transmembrane segment 4. Of note, an Asp residue at position 369-which is highly conserved in SLC5A family members-is required for functional NIS expression at the plasma membrane.Conclusions: We uncovered a critical intramolecular interaction between R130 and D369 required for NIS maturation and plasma membrane expression. Moreover, we identified the first intronic variant causing aberrant NIS pre-mRNA splicing, thus expanding the mutational landscape in the SLC5A5 gene leading to dyshormonogenic congenital hypothyroidism.
dc.format
application/pdf
dc.language.iso
eng
dc.publisher
Mary Ann Liebert
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dc.rights
info:eu-repo/semantics/restrictedAccess
dc.rights
Atribución-NoComercial-CompartirIgual 2.5 Argentina (CC BY-NC-SA 2.5 AR)
dc.rights.uri
https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar/
dc.subject
DYSHORMONOGENIC CONGENITAL HYPOTHYROIDISM
dc.subject
INTRACELLULAR RETENTION
dc.subject
IODIDE TRANSPORT DEFECT
dc.subject
SODIUM/IODIDE SYMPORTER
dc.subject
SPLICING DEFECT
dc.subject.classification
Bioquímica y Biología Molecular
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dc.subject.classification
Ciencias Biológicas
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dc.subject.classification
CIENCIAS NATURALES Y EXACTAS
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dc.title
An intramolecular ionic interaction linking defective sodium/iodide symporter transport to the plasma membrane and dyshormonogenic congenital hypothyroidism
dc.type
info:eu-repo/semantics/article
dc.type
info:ar-repo/semantics/artículo
dc.type
info:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.date.updated
2022-04-26T17:33:13Z
dc.journal.volume
32
dc.journal.number
1
dc.journal.pagination
19-27
dc.journal.pais
Estados Unidos
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dc.description.fil
Fil: Bernal Barquero, Carlos Eduardo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; Argentina
dc.description.fil
Fil: Martín, Mariano. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; Argentina
dc.description.fil
Fil: Geysels, Romina Celeste. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; Argentina
dc.description.fil
Fil: Peyret, Victoria. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; Argentina
dc.description.fil
Fil: Papendieck, Patricia. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez"; Argentina
dc.description.fil
Fil: Masini Repiso, Ana María. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; Argentina
dc.description.fil
Fil: Chiesa, Ana Elena. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez"; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; Argentina
dc.description.fil
Fil: Nicola, Juan Pablo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; Argentina
dc.journal.title
Thyroid
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dc.relation.alternativeid
info:eu-repo/semantics/altIdentifier/url/https://www.liebertpub.com/doi/10.1089/thy.2021.0344
dc.relation.alternativeid
info:eu-repo/semantics/altIdentifier/doi/http://dx.doi.org/10.1089/thy.2021.0344
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