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dc.contributor.author
Martín, Mariano
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Modenutti, Carlos Pablo
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Gil Rosas, Mauco Lucas
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Peyret, Victoria
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Geysels, Romina Celeste
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Bernal Barquero, Carlos Eduardo
dc.contributor.author
Sobrero, Gabriela Maria
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dc.contributor.author
Muñoz, Liliana
dc.contributor.author
Signorino, Malvina
dc.contributor.author
Testa, Graciela
dc.contributor.author
Miras, Mirta Beatriz
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dc.contributor.author
Masini-Repiso, Ana María
dc.contributor.author
Calcaterra, Nora Beatriz
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dc.contributor.author
Coux, Gabriela
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dc.contributor.author
Carrasco, Nancy
dc.contributor.author
Marti, Marcelo Adrian
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dc.contributor.author
Nicola, Juan Pablo
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dc.date.available
2022-08-16T16:52:22Z
dc.date.issued
2021-07
dc.identifier.citation
Martín, Mariano; Modenutti, Carlos Pablo; Gil Rosas, Mauco Lucas; Peyret, Victoria; Geysels, Romina Celeste; et al.; A Novel SLC5A5 variant reveals the crucial role of Kinesin Light Chain 2 in Thyroid Hormonogenesis; Endocrine Society; Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism; 106; 7; 7-2021; 1867-1881
dc.identifier.issn
0021-972X
dc.identifier.uri
http://hdl.handle.net/11336/165664
dc.description.abstract
Context: Iodide transport defect (ITD) (Online Mendelian Inheritance in Man No. 274400) is an uncommon cause of dyshormonogenic congenital hypothyroidism due to loss-of-function variants in the SLC5A5 gene, which encodes the sodium/iodide symporter (NIS), causing deficient iodide accumulation in thyroid follicular cells. Objective: This work aims to determine the molecular basis of a patient's ITD clinical phenotype. Methods: The propositus was diagnosed with dyshormonogenic congenital hypothyroidism with minimal 99mTc-pertechnetate accumulation in a eutopic thyroid gland. The propositus SLC5A5 gene was sequenced. Functional in vitro characterization of the novel NIS variant was performed. Results: Sanger sequencing revealed a novel homozygous missense p.G561E NIS variant. Mechanistically, the G561E substitution reduces iodide uptake, because targeting of G561E NIS to the plasma membrane is reduced. Biochemical analyses revealed that G561E impairs the recognition of an adjacent tryptophan-acidic motif by the kinesin-1 subunit kinesin light chain 2 (KLC2), interfering with NIS maturation beyond the endoplasmic reticulum, and reducing iodide accumulation. Structural bioinformatic analysis suggests that G561E shifts the equilibrium of the unstructured tryptophan-acidic motif toward a more structured conformation unrecognizable to KLC2. Consistently, knockdown of Klc2 causes defective NIS maturation and consequently decreases iodide accumulation in rat thyroid cells. Morpholino knockdown of klc2 reduces thyroid hormone synthesis in zebrafish larvae leading to a hypothyroid state as revealed by expression profiling of key genes related to the hypothalamic-pituitary-thyroid axis. Conclusion: We report a novel NIS pathogenic variant associated with dyshormonogenic congenital hypothyroidism. Detailed molecular characterization of G561E NIS uncovered the significance of KLC2 in thyroid physiology.
dc.format
application/pdf
dc.language.iso
eng
dc.publisher
Endocrine Society
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dc.rights
info:eu-repo/semantics/restrictedAccess
dc.rights
Atribución-NoComercial-CompartirIgual 2.5 Argentina (CC BY-NC-SA 2.5 AR)
dc.rights.uri
https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar/
dc.subject
DYSHORMONOGENIC CONGENITAL HYPOTHYROIDISM
dc.subject
IMPAIRED TRANSPORT TO THE PLASMA MEMBRANE
dc.subject
IODIDE TRANSPORT DEFECT
dc.subject
KINESIN LIGHT CHAIN 2
dc.subject
SODIUM/IODIDE SYMPORTER
dc.subject
TRYPTOPHAN-ACIDIC MOTIF
dc.subject.classification
Bioquímica y Biología Molecular
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dc.subject.classification
Ciencias Biológicas
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dc.subject.classification
CIENCIAS NATURALES Y EXACTAS
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dc.title
A Novel SLC5A5 variant reveals the crucial role of Kinesin Light Chain 2 in Thyroid Hormonogenesis
dc.type
info:eu-repo/semantics/article
dc.type
info:ar-repo/semantics/artículo
dc.type
info:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.date.updated
2022-04-26T17:35:05Z
dc.identifier.eissn
1945-7197
dc.journal.volume
106
dc.journal.number
7
dc.journal.pagination
1867-1881
dc.journal.pais
Estados Unidos
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dc.description.fil
Fil: Martín, Mariano. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; Argentina
dc.description.fil
Fil: Modenutti, Carlos Pablo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina
dc.description.fil
Fil: Gil Rosas, Mauco Lucas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Biología Molecular y Celular de Rosario. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Biología Molecular y Celular de Rosario; Argentina
dc.description.fil
Fil: Peyret, Victoria. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; Argentina
dc.description.fil
Fil: Geysels, Romina Celeste. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; Argentina
dc.description.fil
Fil: Bernal Barquero, Carlos Eduardo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; Argentina
dc.description.fil
Fil: Sobrero, Gabriela Maria. Hospital de Niños Santísima Trinidad; Argentina
dc.description.fil
Fil: Muñoz, Liliana. Hospital de Niños Santísima Trinidad; Argentina
dc.description.fil
Fil: Signorino, Malvina. Hospital de Niños Santísima Trinidad; Argentina
dc.description.fil
Fil: Testa, Graciela. Hospital de Niños Santísima Trinidad; Argentina
dc.description.fil
Fil: Miras, Mirta Beatriz. Hospital de Niños Santísima Trinidad; Argentina
dc.description.fil
Fil: Masini-Repiso, Ana María. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; Argentina
dc.description.fil
Fil: Calcaterra, Nora Beatriz. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Biología Molecular y Celular de Rosario. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Biología Molecular y Celular de Rosario; Argentina
dc.description.fil
Fil: Coux, Gabriela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Biología Molecular y Celular de Rosario. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Biología Molecular y Celular de Rosario; Argentina
dc.description.fil
Fil: Carrasco, Nancy. Vanderbilt University. Faculty Of The Medical School; Estados Unidos
dc.description.fil
Fil: Marti, Marcelo Adrian. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina
dc.description.fil
Fil: Nicola, Juan Pablo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; Argentina
dc.journal.title
Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism
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dc.relation.alternativeid
info:eu-repo/semantics/altIdentifier/url/https://academic.oup.com/jcem/article/106/7/1867/6257595
dc.relation.alternativeid
info:eu-repo/semantics/altIdentifier/doi/http://dx.doi.org/10.1210/clinem/dgab283
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