Diseño racional de antifúngicos derivados de 1,2,4-triazol hacia la búsqueda de “fragmentos privilegiados”

Abstract

La simplificación estructural mediante el truncado de grupos innecesarios es una estrategia poderosa para mejorar la eficiencia y el éxito en el diseño de fármacos.1 Se propuso identificar los "fragmentos privilegiados", de derivados de triazol, responsables de la actividad antifúngica frente a Botrytis cinerea (BC) y Aspergillus niger (AN) y proponer un mecanismo de acción a nivel molecular, mediante estudios in sílico. Se sintetizaron los derivados (2-6) del pesticida comercial Ciproconazol (1),2 resultando ser activos contra algunos de los microorganismos ensayados, esquema 1. En búsqueda de las subunidades bioactivas, se sintetizaron derivados de triazol (7-24), con buenos rendimientos (65-100%), mediante la arilación de 1,2,4-triazol empleando CuI como catalizador. Dos compuestos presentaron la mejor actividad contra BC y AN, R= Ph3I (10) y PhC2N3 (20) con valores de CIM100 de 25 µg/mL y 12,5 µg/mL para BC y 12,5 µg/mL y 1,56 µg/mL para AN, respectivamente. La incorporación de iodo u otro anillo de triazol muestra un incremento de su bioactividad. Estos resultados pudieron explicarse mediante estudios de modelado molecular, en los que los compuestos activos (10 y 20) presentaron interacciones con el sitio activo de la enzima muy similares a los observados con 1 y voriconazol. Se lograron obtener análogos simplificados de ciproconazol con rendimientos excelentes y con actividad antifúngica destacable lo que ayudo a comprender aún más las subestructuras responsables de la bioactividad en este tipo de derivados.