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dc.contributor.author
Bayo Fina, Juan Miguel
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dc.contributor.author
Fiore, Esteban Juan
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dc.contributor.author
Domínguez, Luciana María
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dc.contributor.author
Real, Alejandrina
dc.contributor.author
Malvicini, Mariana
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dc.contributor.author
Rizzo, Manglio Miguel
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dc.contributor.author
Atorrasagasti, María Catalina
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dc.contributor.author
García, Mariana G.
dc.contributor.author
Argemi, Josepmaria
dc.contributor.author
Martinez, Elisabeth D.
dc.contributor.author
Mazzolini Rizzo, Guillermo Daniel
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dc.date.available
2022-06-30T04:41:31Z
dc.date.issued
2019-03
dc.identifier.citation
Bayo Fina, Juan Miguel; Fiore, Esteban Juan; Domínguez, Luciana María; Real, Alejandrina; Malvicini, Mariana; et al.; A comprehensive study of epigenetic alterations in hepatocellular carcinoma identifies potential therapeutic targets; Elsevier Science; Journal of Hepatology; 71; 1; 3-2019; 78-90
dc.identifier.issn
0168-8278
dc.identifier.uri
http://hdl.handle.net/11336/160865
dc.description.abstract
Background & Aims: A causal link has recently been established between epigenetic alterations and hepatocarcinogenesis, indicating that epigenetic inhibition may have therapeutic potential. We aimed to identify and target epigenetic modifiers that show molecular alterations in hepatocellular carcinoma (HCC). Methods: We studied the molecular-clinical correlations of epigenetic modifiers including bromodomains, histone acetyltransferases, lysine methyltransferases and lysine demethylases in HCC using The Cancer Genome Atlas (TCGA) data of 365 patients with HCC. The therapeutic potential of epigenetic inhibitors was evaluated in vitro and in vivo. RNA sequencing analysis and its correlation with expression and clinical data in the TCGA dataset were used to identify expression programs normalized by Jumonji lysine demethylase (JmjC) inhibitors. Results: Genetic alterations, aberrant expression, and correlation between tumor expression and poor patient prognosis of epigenetic enzymes are common events in HCC. Epigenetic inhibitors that target bromodomain (JQ-1), lysine methyltransferases (BIX-1294 and LLY-507) and JmjC lysine demethylases (JIB-04, GSK-J4 and SD-70) reduce HCC aggressiveness. The pan-JmjC inhibitor JIB-04 had a potent antitumor effect in tumor bearing mice. HCC cells treated with JmjC inhibitors showed overlapping changes in expression programs related with inhibition of cell proliferation and induction of cell death. JmjC inhibition reverses an aggressive HCC gene expression program that is also altered in patients with HCC. Several genes downregulated by JmjC inhibitors are highly expressed in tumor vs. non-tumor parenchyma, and their high expression correlates with a poor prognosis. We identified and validated a 4-gene expression prognostic signature consisting of CENPA, KIF20A, PLK1, and NCAPG. Conclusions: The epigenetic alterations identified in HCC can be used to predict prognosis and to define a subgroup of high-risk patients that would potentially benefit from JmjC inhibitor therapy. Lay summary: In this study, we found that mutations and changes in expression of epigenetic modifiers are common events in human hepatocellular carcinoma, leading to an aggressive gene expression program and poor clinical prognosis. The transcriptional program can be reversed by pharmacological inhibition of Jumonji enzymes. This inhibition blocks hepatocellular carcinoma progression, providing a novel potential therapeutic strategy.
dc.format
application/pdf
dc.language.iso
eng
dc.publisher
Elsevier Science
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dc.rights
info:eu-repo/semantics/openAccess
dc.rights.uri
https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar/
dc.subject
BROMODOMAINS
dc.subject
EPIGENETIC
dc.subject
EPIGENETIC INHIBITORS
dc.subject
GENE EXPRESSION SIGNATURE
dc.subject
HISTONE ACETYLTRANSFERASES
dc.subject
HISTONE DEMETHYLASES
dc.subject
HISTONE METHYLTRANSFERASES
dc.subject
HUMAN HEPATOCELLULAR CARCINOMA
dc.subject
JUMONJI C DEMETHYLASES
dc.subject
LYSINE DEMETHYLASES
dc.subject
PATIENT SURVIVAL
dc.subject.classification
Otras Ciencias de la Salud
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dc.subject.classification
Ciencias de la Salud
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dc.subject.classification
CIENCIAS MÉDICAS Y DE LA SALUD
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dc.title
A comprehensive study of epigenetic alterations in hepatocellular carcinoma identifies potential therapeutic targets
dc.type
info:eu-repo/semantics/article
dc.type
info:ar-repo/semantics/artículo
dc.type
info:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.date.updated
2020-11-20T18:08:43Z
dc.journal.volume
71
dc.journal.number
1
dc.journal.pagination
78-90
dc.journal.pais
Países Bajos
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dc.journal.ciudad
Amsterdam
dc.description.fil
Fil: Bayo Fina, Juan Miguel. Universidad Austral. Facultad de Ciencias Biomédicas. Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional; Argentina
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Fil: Fiore, Esteban Juan. Universidad Austral. Facultad de Ciencias Biomédicas. Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional; Argentina
dc.description.fil
Fil: Domínguez, Luciana María. Universidad Austral. Facultad de Ciencias Biomédicas. Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional; Argentina
dc.description.fil
Fil: Real, Alejandrina. Universidad Austral. Facultad de Ciencias Biomédicas. Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional; Argentina
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Fil: Malvicini, Mariana. Universidad Austral. Facultad de Ciencias Biomédicas. Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional; Argentina
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Fil: Rizzo, Manglio Miguel. Universidad Austral. Facultad de Ciencias Biomédicas. Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional; Argentina
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Fil: Atorrasagasti, María Catalina. Universidad Austral. Facultad de Ciencias Biomédicas. Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional; Argentina
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Fil: García, Mariana G.. Universidad Austral. Facultad de Ciencias Biomédicas. Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional; Argentina
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Fil: Argemi, Josepmaria. University of Pittsburgh; Estados Unidos
dc.description.fil
Fil: Martinez, Elisabeth D.. UT Southwestern Medical Center; Estados Unidos
dc.description.fil
Fil: Mazzolini Rizzo, Guillermo Daniel. Universidad Austral. Facultad de Ciencias Biomédicas. Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional; Argentina
dc.journal.title
Journal of Hepatology
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dc.relation.alternativeid
info:eu-repo/semantics/altIdentifier/url/https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(19)30148-5/fulltext
dc.relation.alternativeid
info:eu-repo/semantics/altIdentifier/doi/http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2019.03.007
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