Delta-tocotrienol enhances the anti-tumor effects of interferon alpha through reactive oxygen species and Erk/MAPK signaling pathways in hepatocellular carcinoma cells

Abstract

The complexity of hepatocellular carcinoma (HCC) signaling and the failure of pharmacological therapeutics reveal the significance of establishing new anti-cancer strategies. Interferon alpha (IFN α) has been used as adjuvant therapy for reducing HCC recurrence and improving survival. Delta-tocotrienol (δ-tocotrienol), a natural unsaturated isoform of vitamin E, is a promising candidate for cancer treatment. In this study, we evaluated whether the combination of δ-tocotrienol with IFN α displays significant advantages in the treatment of HCC cells. Results showed that the combination significantly decreased cell viability, migration and invasion of HCC cells compared to single therapies. Combining δ-tocotrienol and IFN α enhanced the decrease in proliferating cell nuclear antigen (PCNA) and matrix metalloproteinases MMP-7 and MMP-9. The combination also produced an enhancement of apoptosis together with increased Bax/Bcl-xL ratio and ROS generation. δ-tocotrienol induced Notch1 activation and changes in Erk and p38 MAPK signaling status. Blocking experiments confirmed that ROS and Erk are involved, at least in part, in the anticancer effects of the combined treatment. In conclusion, the combination of δ-tocotrienol with IFN α therapy showed promising results for HCC cells treatment, which makes the combination of cytokine-based immunotherapy with natural products a potential strategy against liver cancer.

La complexité des voies de signalisation dans le carcinome hépatocellulaire (CHH) et l’échec des traitements pharmacologiques révèlent l’importance d’établir de nouvelles stratégies anticancéreuses. L’interféron alpha (IFN a) a été utilisé comme médicament adjuvant dans le but de réduire la récidive des CHH et d’améliorer la survie. Le delta-tocotriénol (d-tocotriénol), une isoforme insaturée de la vitamine E, est un candidat prometteur dans le traitement du cancer. Dans cette étude, nous avons évalué si l’association du d-tocotriénol avec l’IFN a apporte de nets avantages dans le traitement des cellules de CHH. Les résultats ont montré que le traitement d’association entraînait une diminution nettement plus marquée de la vitalité, de la migration et de l’invasion des cellules de CHH que les monothérapies. L’association du d-tocotriénol avec l’IFN a a permis d’amplifier la diminution des taux de PCNA (pour « proliferating cell nuclear antigen ») et des métalloprotéinases matricielles MMP-7 et MMP-9. Le traitement d’association a aussi permis d’accentuer l’apoptose, de même que de faire augmenter le ratio Bax/Bcl-xL et la production de dérivés réactifs de l’oxygène. Le d-tocotriénol a entraîné l’activation de Notch1 et des variations dans l’état de la signalisation par Erk et p38 MAPK. Des expériences d’inhibition ont permis de confirmer que les dérivés réactifs de l’oxygène et Erk jouent un rôle au moins partiel dans les effets anticancéreux du traitement d’association. En conclusion, l’association du d-tocotriénol avec l’IFN a donne des résultats prometteurs dans le traitement des cellules de CHH, ce qui fait de l’association d’une immunothérapie à base de cytokines avec des produits naturels une stratégie éventuelle dans le traitement contre le cancer du foie.