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dc.contributor.author
Rigalli, Juan Pablo
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dc.contributor.author
Perdomo, Virginia
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dc.contributor.author
Luquita, Marcelo Gabriel
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dc.contributor.author
Villanueva, Silvina Stella Maris
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dc.contributor.author
Arias, Agostina
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dc.contributor.author
Theile, Dirk
dc.contributor.author
Weiss, Johanna
dc.contributor.author
Mottino, Aldo Domingo
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dc.contributor.author
Ruiz, Maria Laura
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dc.contributor.author
Catania, Viviana Alicia
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dc.date.available
2017-04-18T19:09:10Z
dc.date.issued
2012-12
dc.identifier.citation
Rigalli, Juan Pablo; Perdomo, Virginia; Luquita, Marcelo Gabriel; Villanueva, Silvina Stella Maris; Arias, Agostina; et al.; Regulation of biotransformation systems and ABC transporters by Benznidazole in HepG2 cells: involvement of Pregnane X-Receptor; Public Library Of Science; Neglected Tropical Diseases; 6; 12; 12-2012; 1-10; e1951
dc.identifier.issn
1935-2727
dc.identifier.uri
http://hdl.handle.net/11336/15392
dc.description.abstract
Background: Benznidazole (BZL) is the only antichagasic drug available in most endemic countries. Its effect on the expression and activity of drug-metabolizing and transporter proteins has not been studied yet.
Methodology/Principal Findings: Expression and activity of P-glycoprotein (P-gp), Multidrug resistance-associated protein 2 (MRP2), Cytochrome P450 3A4 (CYP3A4), and Glutathione S-transferase (GST) were evaluated in HepG2 cells after treatment with BZL. Expression was estimated by immunoblotting and real time PCR. P-gp and MRP2 activities were estimated using model substrates rhodamine 123 and dinitrophenyl-S-glutathione (DNP-SG), respectively. CYP3A4 and GST activities were evaluated through their abilities to convert proluciferin into luciferin and 1-chloro-2,4-dinitrobenzene into DNP-SG, respectively. BZL (200 µM) increased the expression (protein and mRNA) of P-gp, MRP2, CYP3A4, and GSTπ class. A concomitant enhancement of activity was observed for all these proteins, except for CYP3A4, which exhibited a decreased activity. To elucidate if pregnane X receptor (PXR) mediates BZL response, its expression was knocked down with a specific siRNA. In this condition, the effect of BZL on P-gp, MRP2, CYP3A4, and GSTπ protein up-regulation was completely abolished. Consistent with this, BZL was able to activate PXR, as detected by reporter gene assay. Additional studies, using transporter inhibitors and P-gp-knock down cells, demonstrated that P-gp is involved in BZL extrusion. Pre-treatment of HepG2 cells with BZL increased its own efflux, as a consequence of P-gp up-regulation.
Conclusions/Significance: Modifications in the activity of biotransformation and transport systems by BZL may alter the pharmacokinetics and efficiency of drugs that are substrates of these systems, including BZL itself.
dc.format
application/pdf
dc.language.iso
eng
dc.publisher
Public Library Of Science
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dc.rights
info:eu-repo/semantics/openAccess
dc.rights.uri
https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar/
dc.subject
Benznidazole
dc.subject
Pxr
dc.subject
Hepg2
dc.subject
Mrp-2
dc.subject.classification
Farmacología y Farmacia
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dc.subject.classification
Medicina Básica
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dc.subject.classification
CIENCIAS MÉDICAS Y DE LA SALUD
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dc.title
Regulation of biotransformation systems and ABC transporters by Benznidazole in HepG2 cells: involvement of Pregnane X-Receptor
dc.type
info:eu-repo/semantics/article
dc.type
info:ar-repo/semantics/artículo
dc.type
info:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.date.updated
2017-04-18T14:03:27Z
dc.identifier.eissn
1935-2735
dc.journal.volume
6
dc.journal.number
12
dc.journal.pagination
1-10; e1951
dc.journal.pais
Estados Unidos
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dc.journal.ciudad
San Francisco
dc.description.fil
Fil: Rigalli, Juan Pablo. Universität Heidelberg; Alemania. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Rosario. Instituto de Fisiología Experimental (i); Argentina. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas; Argentina
dc.description.fil
Fil: Perdomo, Virginia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Rosario. Instituto de Fisiología Experimental (i); Argentina. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas; Argentina
dc.description.fil
Fil: Luquita, Marcelo Gabriel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Rosario. Instituto de Fisiología Experimental (i); Argentina. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas; Argentina
dc.description.fil
Fil: Villanueva, Silvina Stella Maris. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Rosario. Instituto de Fisiología Experimental (i); Argentina. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas; Argentina
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Fil: Arias, Agostina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Rosario. Instituto de Fisiología Experimental (i); Argentina. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas; Argentina
dc.description.fil
Fil: Theile, Dirk. Universität Heidelberg; Alemania
dc.description.fil
Fil: Weiss, Johanna. Universität Heidelberg; Alemania
dc.description.fil
Fil: Mottino, Aldo Domingo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Rosario. Instituto de Fisiología Experimental (i); Argentina. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas; Argentina
dc.description.fil
Fil: Ruiz, Maria Laura. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Rosario. Instituto de Fisiología Experimental (i); Argentina. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas; Argentina
dc.description.fil
Fil: Catania, Viviana Alicia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Rosario. Instituto de Fisiología Experimental (i); Argentina. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas; Argentina
dc.journal.title
Neglected Tropical Diseases
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dc.relation.alternativeid
info:eu-repo/semantics/altIdentifier/doi/http://dx.doi.org/10.1371/journal.pntd.0001951
dc.relation.alternativeid
info:eu-repo/semantics/altIdentifier/url/http://journals.plos.org/plosntds/article?id=10.1371/journal.pntd.0001951
dc.relation.alternativeid
info:eu-repo/semantics/altIdentifier/url/https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3521711/
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