La redistribución dinámica mitocondria-núcleo de la inmunofilina fkbp51 es regulada por pka para modular la expresión de genes durante el proceso de adipogénesis

Abstract

Los glucocorticoides tienen un papel central en la adipogénesis, por su unión al receptor RG cito-plasmático formando parte de un heterocomplejo también integrado por una inmunofilina (INM) de alto peso molecular, FKBP51 o FKBP52. Durante la diferenciación adipocítica los niveles de Hsp90, Hsp70 y p23 no se modifican, mientras la expresión de FKBP52 disminuye y la de FKBP51 aumenta progresivamente. FKBP51 sufre una dinámica redistribución mitocondria-núcleo al inicio del proceso de adipogénesis, concentrándose en la lámina nuclear coincidiendo temporalmente con su reorganización. A las 48 h la INM se concentra nuevamente en las mitocondrias. Esta dinámica redistribución mitocondria-núcleo es regulada por glucocorticoides principalmente, por la vía AMPc-PKA ya que la inhibición de PKA por PKI-miristoilado bloquea la traslocación de FKBP51 a núcleo inducida por 3-isobutil-1-metilxantina (IBMX). PKA-c se asocia con RG de manera ligando-dependiente potenciando su actividad transcripcional y ésta disminuye con IBMX, forskolina o dibutiril-AMPc que inducen la traslocación a núcleo de FKBP51 y, por lo tanto, PKA podría ejercer un papel dual en la regulación de dicho factor. En síntesis, la presencia de FKBP51 en el núcleo dependiente de la activación de PKA puede ser crítica para el control de RG y posiblemente para otros factores no pertenecientes a la familia de los receptores nucleares cuya función es regulada también por dicha vía de señalización, evento que tiene lugar en una etapa del proceso de diferenciación con alto nivel de remodelamiento de cromatina, pero donde la transcripción debe estar estrictamente controlada para la adquisición del fenotipo adipocítico.

The dynamic mitochondria-nuclear redistribution of FKBP51 during the process of adipo- cyte differentiation is regulated by PKA. Glucocorticoids play an important role in adipogenesis via the glucocorticoid receptor (GR) that forms a heterocomplex with Hsp90-Hsp70 and a high molecular weight im- munophilin FKBP51 or FKBP52. We have found that FKBP51 level of expression progressively increases, FKBP52 decreases, whereas Hsp90, Hsp70, and p23 remain unchanged when 3T3-L1 preadipocytes differentiate. Interest- ingly, FKBP51 translocates from mitochondria to the nucleus at the onset of adipogenesis. FKBP51 transiently concentrates in the nuclear lamina, at a time that this nuclear compartment undergoes its reorganization. FKBP51 nuclear localization is transient, after 48 h it cycles back to mitochondria. We found that the dynamic FKBP51 mitochondrial-nuclear shuttling is regulated by glucocorticoids and mainly on cAMP-PKA signaling since PKA inhibition by myristoilated-PKI, abrogated FKBP51 nuclear translocation induced by 3-isobutyl-1-methylxanthine (IBMX). It has been reported that PKA interacts with GR in a ligand dependent manner potentiating its transcrip- tional capacity. GR transcriptional capacity is reduced when cells are incubated in the presence of IBMX, forskolin or dibutyryl-cAMP, compounds that induced nuclear translocation of FKBP51, therefore PKA may exert a dual role in the control of GR. In summary, the presence of FKBP51 in the nucleus may be critical for GR transcriptional control, and possibly for the control of other transcription factors that are not members of the nuclear receptor family but are regulated by PKA signaling pathway, when transcription has to be strictly controlled to succeed in the acquisition of the adipocyte phenotype.