Terapia génica citotóxica para el tratamiento del cáncer cerebral

Abstract

Introducción: El glioblastoma (GBM) es el tumor cerebral primario más agresivo y frecuente. A pesar de los avances en el tratamiento de pacientes con GBM, que incluye su remoción quirúrgica, radioterapia y quimioterapia, el pronóstico es muy desfavorable, e incluso en los centros más desarrollados del mundo, la sobrevida a 2 anos ˜ es del 8-20%. Este tumor es muy difícil de tratar ya que las células de GBM tienen una resistencia intrínseca a las terapias tradicionales. Además, debido a su invasividad, el tumor presenta recurrencias y es letal en casi todos los pacientes. Por lo tanto, es importante desarrollar nuevas terapias para mejorar la sobrevida de los pacientes con GBM. Objetivo: En este artículo revisaremos las estrategias de terapia génica desarrolladas para inducir citotoxicidad específica en células de GBM. Desarrollo: Describiremos especialmente las estrategias que utilizan vectores adenovirales, ya que son los vectores más popularmente utilizados en el tratamiento del GBM. Discutiremos estrategias que utilizan adenovirus recombinantes no replicativos para la transferencia de moléculas citotóxicas condicionales, como la cinasa de timidina y de citocinas proapoptóticas. También revisaremos las estrategias que utilizan vectores adenovirales oncolíticos, que replican específicamente en células tumorales, induciendo su lisis. Conclusiones: La terapia génica es una herramienta muy útil para inducir apoptosis en GBM. La versatilidad de los vectores de la terapia génica permite adaptarlos para mejorar su especificidad y aumentar su eficacia. Estas características, sumadas al buen perfil neuropatológico de los vectores adenovirales, hacen de la terapia génica citotóxica una modalidad muy promisoria para combinar con otros agentes citotóxicos y con estrategias inmunoestimulantes para el tratamiento del GBM.

Introduction: Glioblastoma multiforme (GBM) is the most frequent and aggressive primary brain tumor. In spite of recent advances in the treatment of this tumor, which consists of neurosurgery followed by radiotherapy and chemotherapy, the prognosis of these patients remains dismal, with 2-year survival rates of with 8-20%. This tumor is very difficult to treat due to the intrinsic resistance of GBM cells to conventional therapies. Additionaly, due to its invasiveness, the tumor recurs and kills virtually all the patients with GBM. Thus, it is crucial to develop novel therapies to improve the survival of these patients. Aim: In this article we review gene therapy strategies developed to induce specific cytotoxicity in GBM cells. Development: We review gene therapy strategies that use adenoviral vectors, which are the most extensively used for the treatment of GBM. We will discuss strategies that employ recombinant non-replicative adenoviral vectors for the delivery of conditionally cytotoxic molecules and pro-apoptotic cytokines. We will also describe strategies that use oncolytic adenoviral vectors, which specifically replicate in tumor cells inducing their lysis. Conclusions: Gene therapy is a very valuable tool to induce apoptosis in GBM. The versatility of gene therapy vectors allows their manipulation to improve their specificity and efficacy. These features and the very acceptable neuropathological profile of these vectors makes cytotoxic gene therapy a very promissing therapeutic strategy to combine with other cytotoxic agents and immunostimulatory strategies for the treatment of GBM.