El papel de la interacción entre neuronas y glía mediada por S100B/RAGE en la propagación del daño luego de la isquemia cerebral

Abstract

La isquemia cerebral es un grave problema para la Salud Pública en países emergentes como la Argentina. Aún no se conocen completamente los mecanismos celulares y moleculares que participan de la propagación del daño desde la zona del infarto isquémico (core) hacia las zonas cercanas del cerebro que se definen como área de la penumbra isquémica. Esta expansión del daño hacia zonas distales a la lesión isquémica original es lo que define el mal pronóstico de los pacientes. Las moléculas asociadas al daño o DAMP (del inglés Damage Associatted Molecular Pattern) como la proteína astroglial S100B aumentan en el espacio extracelular luego de la isquemia y son capaces de activar la respuesta inmune innata mediada por los receptores de patrones moleculares (PRR, del inglés Pattern Recognition Receptor). Considerando que S100B ha demostrado tener acciones sobre astrocitos y neuronas en cultivo, nuestra hipótesis de trabajo propuso que la liberación local de S100B desde el core isquémico activaría el PRR RAGE, facilitando la respuesta inflamatoria, y extendería así el daño hacia el tejido cerebral circundante. Utilizando un modelo de isquemia cerebral en animales de experimentación, administraciones intra-corticales de S100B purificada, cultivos puros neuronales y cultivos enriquecidos en astrocitos pudimos establecer que: i) S100B induce la sobrevida o muerte neuronal en neuronas expuestas a excitotoxicidad por glutamato en una forma dependiente de la dosis, de la expresión de RAGE y de la activación del factor de transcripción NF-κB; ii) S100B facilita la conversión de los astrocitos hacia el fenotipo reactivo proinflamatorio en forma RAGE/NF-κB dependiente; iii) S100B liberada desde un foco en el parénquima cerebral induce cambios en astrocitos similares a los observados días después de la lesión isquémica. En función de nuestros resultados proponemos que en las zonas vecinas al core isquemico S100B tendría efectos neurodegenerativos directos o en forma secundaria promoviendo la conversión astroglial hacia un fenotipo proinflamatorio activando la ruta RAGE/NF-κB. Esta cascada intracelular emerge como un tentador blanco molecular para futuras estrategias terapéuticas.