¿El ocaso del modelo disociado de acción glucocorticoidea?

Abstract

Los glucocorticoides son hormonas esteroides que participan en la regulación de numerosos procesos fisiológicos y son esenciales para la vida. Desde un punto de vista farmacológico, estas hormonas son utilizadas en la clínica para el tratamiento de una amplia variedad de desórdenes inflamatorios e inmunológicos. Desafortunadamente, su uso crónico conduce a graves efectos adversos (i.e. desarreglos metabólicos). Es por ello que durante las últimas décadas se han realizado enormes esfuerzos para diseñar y evaluar compuestos sintéticos con funciones disociadas, o sea capaces de inducir los efectos deseados (antinflamatorios) y no provocar efectos adversos (metabólicos). El principal mecanismo de acción de los glucocorticoides involucra la unión específica del esteroide a un factor de transcripción, el receptor de glucocorticoides (GR). El paradigma vigente establece una relación directa entre el estado de oligomerización del GR (si actúa como dímero o como monómero) y su actividad fisiológica (efectos antinflamatorios o metabólicos). Este modelo disociado ha dirigido la búsqueda de ligandos más seguros durante los últimos 25 años, sin mayores éxitos hasta el momento. En este trabajo, se reexaminará y discutirá la evidencia que dio origen al modelo disociado y se contrastará con resultados recientemente publicados que apuntan a la necesidad de una revisión de dicho paradigma y a la construcción de un modelo que incluya nuevos determinantes con el fin de explicar los complejos mecanismos de la acción glucocorticoide.

Glucocorticoids are used for the treatment of a vast array of inflammatory and immune disorders. Despite their severe side effects in chronic therapies, they remain among the most prescribed drugs in the world. Glucocorticoids exert their actions by binding to the glucocorticoid receptor (GR), a transcription factor belonging to the nuclear receptor superfamily. The current paradigm, which I would refer as the dissociated model, states that the uncoupling between GR activated pathways responsible for the desired pharmacological effects and pathways involved in adverse GR reactions could be achieved through specific ligands that would modulate GR’s oligomeric state. Despite big efforts, no side-effect free drug has been found under this model. In this review, I will critically re-examine the founding evidence that established the dissociated model from a chronological perspective and summarized compelling recent data against it. Finally, I suggest it is time for a new, updated, and more comprehensive model of GR action if we are to improve glucocorticoid pharmacological outcome.