Modelado molecular aplicado al desarrollo de sistemas de control de mosquitos vectores de dengue, Zika y chikungunya

Abstract

Este estudio abarca la búsqueda y el diseño de moléculas atractantes de mosquitos hembras para la oviposición, con el objetivo de generar cebos tóxicos específicos combinados con microorganismos que expresan proteínas larvicidas. Entre los microorganismos entomopatógenos más estudiados se encuentran algunas cepas de Bacillus thuringiensis y de Lysinibacillus sphaericus, portadoras de proteínas cristal tóxicas (o proteínas Cry) capaces de provocar la muerte de mosquitos en estadíos larvales (Berón et al., 2016). Se propuso contribuir al desarrollo y a la mejora de nuevos productos de especificidad, eficiencia e inocuidad ambiental y sanitaria. Para ello, se realizó un amplio screening a partir de sustancias no tóxicas (extractos de plantas y derivatizados sintéticos) y de las feromonas de oviposición mediante búsquedas en bases de datos con criterios de similaridad química (índice de Tanimoto-Combo). Un set de más de 60 compuestos seleccionados fue diseñado in-sílico y optimizado mediante el programa de cálculo Gaussian-09. Luego se acondicionó el modelo de proteína de unión a odorantes de mosquitos (OBP1, Odorant Binding Protein 1, PDB-id: 3OGN de Culex quinquefasciatus, 89% de identidad con OBP1 de Aedes aegypti). Mediante Docking Molecular, utilizando el programa Autodock4, se llevó a cabo una búsqueda conformacional con un algoritmo genético evaluando 2000 estructuras para cada uno de los compuestos en el sitio activo de la OBP1. Se obtuvieron las energías de binding (ΔG°b) de los complejos proteína-ligando y se analizaron las interacciones aminoacídicas de los confórmeros de menor energía obtenidos mediante la interfaz gráfica de AutodockTools. Se hallaron resultados prometedores de nuevos metabolitos potencialmente atractantes. Simultáneamente, se desarrolló una simulación de Dinámica Molecular del complejo proteína-ligando entre la OBP1 y la feromona MOP (Mosquito Oviposition Pheromone: (5R,6S)-6-acetoxy-5-hexadecanolide) co-cristalizada, mediante el programa Amber-14, que permitió comprender en forma detallada la naturaleza de esta interacción.