Etiopatogenia de la diabetes: base genética

Abstract

La diabetes puede esquemáticamente dividirse, desde un punto de vista etiopatogénico, en formas de diabetes poligénicas (DPO, ~98%), autoinmunes (DM1) o no autoinmunes (DM2), y en formas de diabetes monogénicas (DMO, ~2%), mayoritariamente no autoinmunes (v.g. MODY, diabetes neonatal, diabetes mitocondrial, entre otras). Las primeras son altamente prevalentes y multifactoriales, y resultan de interacciones complejas, abstrusas, entre factores genéticos (polimorfismos, mutaciones frecuentes presentes en una miríada de genes) y factores adquiridos (v.g. sedentarismo). Mientras que en las DMO el defecto central subyace en un único gen y es de naturaleza severa (mutaciones raras), sin participación etiopatogénica significativa de factores adquiridos. En ambas formas de diabetes prevalece el rol protagónico de genes que afectan la función β por sobre aquéllos que alteran la acción de la insulina. A su vez, mientras que en las DMO las mutaciones (raras) exhiben elevada penetrancia (≥90%), en las DPO, los polimorfismos ejercen un efecto patogénico modesto, sutil, merced a interacciones gen-ambiente e intergénicas aún no elucidadas. En los últimos 5 años, la clásica Genética (análisis esencialmente individual de genes) se ha transformado en la moderna Genómica (enfoque global del genoma), disciplina que se encarga de investigar el genoma de manera exhaustiva, integral. Esta se ha erigido en el principal motor para la mayoría de los descubrimientos etiopatogénicos en virtualmente todas las áreas médicas, incluida la Diabetología, convirtiéndose en el zeitgeist, espíritu de nuestra época. Ello fue destacado por la revista Science, en el último número de diciembre de 2006, señalando entonces el comienzo del reinado de la Genómica en Medicina, a partir de numerosos descubrimientos en tiempo récord durante el año 2006, de marcadores genéticos asociados, de forma robusta y replicada, a numerosas entidades nosológicas dentro de las cuales sobresalían (y sobresalen) DM1 y DM2. Dicha revolución es la consecuencia del desarrollo nanotecnológico, que permite analizar, a bajo costo, hasta alrededor de 2 millones de polimorfismos (además de otros marcadores) en pocas horas, utilizando chips de alta densidad genómica llamados microarrays para SNP (micromatrices para polimorfismos de nucleótido simple) en el contexto epidemiológico de estudios de gran escala, conocidos bajo el acrónimo GWAS (Genome-Wide Association Studies). Este desarrollo sólo pudo ser posible merced a los avances de la informática, la secuenciación del genoma humano y el conocimiento de su estructura haplotípica (combinación de alelos de polimorfismos diferentes; proyecto HapMap).