Análisis de una cohorte argentina afectada con distrofia muscular mediante secuenciación de exoma completo

Abstract

Las distrofias musculares son patologías hereditarias que ocasionan debilidad y degeneración progresiva del músculo esquelético. Dentro de ellas se destaca un subgrupo por su alta frecuencia, las Distrofinopatías, causadas por alteraciones en el gen DMD. Dado que los síntomas clínicos de estas patologías se superponen, dificultando el diagnóstico diferencial, es de suma importancia realizar estudios moleculares para poder diferenciar el tipo de distrofia muscular y así establecer el estándar de cuidado adecuado. Además, como gran parte de los protocolos terapéuticos que se están comenzando a implementar son mutación-dependientes, se debe conocer la alteración molecular del paciente. A su vez, es de gran importancia académico-científica el estudiar y caracterizar las variantes de secuencia halladas hasta el momento en el gen DMD con el fin decontribuir con el entendimiento de las bases genético-moleculares de estas patologías. Por un lado, se analizó una cohorte de 154 pacientes con distrofia muscular confirmándose el diagnóstico de Distrofinopatía en el 77% de ellos y de otras distrofias musculares en el 11% de los mismos, alcanzando una tasa de detección del 88%. Por otro lado, se analizaron unas 3.060 variantes de secuencia provenientes de la base de datos LOVD no detectándose hotspots (zona del gen propensa a sufrir alteraciones) del gen, y también se realizó un estudio de desequilibrio de ligamiento (estudio de alta complejidad para detectar la naturaleza hereditaria de una enfermedad, linkage en inglés) detectando 4 haplotipos co-segregantes en nuestra población. Finalmente, nuestro trabajo contribuye con la caracterización de la población argentina afectada con Distrofinopatías y conduce a una mayor comprensión de las alteraciones pequeñas que tienen lugar en el gen DMD.

Muscular Dystrophies (MD) are a group of inherited diseases that cause weakness and progressive degeneration of muscle tissue. Among them, Dystrophinopathies are the most prevalent type of MD and are caused by mutations in the DMD gene. However, the clinical symptoms of these pathologies overlap, hindering differential diagnosis, which is of paramount importance to establish the standard of care. Therefore, it is essential to carry out molecular studies to be able to differentiate between each type of MD. As mutation-dependent protocols are being implemented, the patient’s molecular alteration must be characterized. Moreover, it is of great academic-scientific importance to study and characterize sequence variants found in the DMD gene in order to contribute to the understanding of the genetic/molecular basis of these pathologies. On one hand, a cohort of 154 patients with MD were analyzed, corroborating Dystrophinopathy diagnosis in 77% of them and other MDs in 11%, reaching a detection rate of 88%. On the other hand, 3.060 sequence variants from the LOVD database were analyzed, not detecting hotspots in the DMD gene. Also, a linkage disequilibrium study was carried out, detecting 4 cosegregating haplotypes in our cohort. Finally, our work contributes to the characterization of a Dystrophinopathy argentine population and leads to a better understanding of the small alterations that take place in the DMD gene.