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dc.contributor.author
Rodriguez, Cristian Ramon
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Alvarez, Lautaro Damian
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dc.contributor.author
Dansey, Maria Virginia
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dc.contributor.author
Paolo, Luciano Sebastián
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Veleiro, Adriana Silvia
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Pecci, Adali
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dc.contributor.author
Burton, Gerardo
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dc.date.available
2021-07-06T22:15:30Z
dc.date.issued
2017
dc.identifier.citation
Fluorinated oxysterol analogues: Synthesis, molecular modelling and liver X receptor activity; 17th Tetrahedron Symposium: Challenges in Biological, Bioorganic, Organic & Medicinal Chemistry; Barcelona; España; 2016; 268-276
dc.identifier.issn
0960-0760
dc.identifier.uri
http://hdl.handle.net/11336/135600
dc.description.abstract
Liver X receptors (LXRs) are nuclear receptors that play central roles in the transcriptional control of lipid metabolism. They also modulate immune and inflammation responses in macrophagues and have multiple roles in cancer biology. The ability of LXRs to integrate metabolic and inflammation signaling makes them particularly attractive targets for intervention in human metabolic diseases. The undesirable effect of LXR agonists on hepatic lipogenesis has prompted the development of LXR antagonists and inverse agonists.2 Several cholestenoic acids are endogenous LXR ligands (e.g. 25R-cholestenoic acid (1)),3 recently we showed that compound 2, a 27-nor analogue of 1, is an inverse agonist and antagonist of LXRs. We have now prepared two fluorinated analogues 3 and 4 from the readily available aldehyde 5. The key step was a Reformatsky reaction with ethyl bromodifluoroacetate under high intensity ultrasound (HIU) irradiation, followed by a BartonMcCombie type deoxygenation to give difluoroester 6 (scheme). LXR activity was evaluated in a luciferase reporter assay in HEK293T cells co-transfected with full length human LXRa and LXRb. At 10 uM the difluoroacid 3 was an inverse agonist and antagonist, similar to its nonfluorinated analog 2, while the difluoroalcohol 4 was an agonist. To investigate the molecular basis of action of ligands 3 and 4, we performed molecular dynamics simulations in our model of LXR.4 The LXR-4 complex maintained a stable agonist conformation similar to that of LXR-GW3965 complex (synthetic agonist) with both fluorine atoms and the 26-hydroxyl alternating in the interaction with His-435. A major change was observed for the LXR-3 complex although different to that observed with inverse agonist 2: Helix-11 is destabilized changing the secondary structure in this region of LXR that carries part of the AF-2 domain (where coactivators and corepressors bind), but without affecting the position of helix-12
dc.format
application/pdf
dc.language.iso
eng
dc.publisher
Pergamon-Elsevier Science Ltd
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dc.rights
info:eu-repo/semantics/restrictedAccess
dc.rights.uri
https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar/
dc.subject
FLUOROSTEROLS
dc.subject
LIVER X RECEPTOR
dc.subject
LXR
dc.subject
CHOLESTENOIC ACID
dc.subject.classification
Química Orgánica
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dc.subject.classification
Ciencias Químicas
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dc.subject.classification
CIENCIAS NATURALES Y EXACTAS
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dc.title
Fluorinated oxysterol analogues: Synthesis, molecular modelling and liver X receptor activity
dc.type
info:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.type
info:eu-repo/semantics/conferenceObject
dc.type
info:ar-repo/semantics/documento de conferencia
dc.date.updated
2021-07-05T16:40:03Z
dc.journal.volume
165
dc.journal.number
Parte B
dc.journal.pagination
268-276
dc.journal.pais
Países Bajos
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dc.journal.ciudad
Amsterdam
dc.description.fil
Fil: Rodriguez, Cristian Ramon. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Unidad de Microanálisis y Métodos Físicos en Química Orgánica. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Unidad de Microanálisis y Métodos Físicos en Química Orgánica; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Orgánica; Argentina
dc.description.fil
Fil: Alvarez, Lautaro Damian. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Unidad de Microanálisis y Métodos Físicos en Química Orgánica. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Unidad de Microanálisis y Métodos Físicos en Química Orgánica; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Orgánica; Argentina
dc.description.fil
Fil: Dansey, Maria Virginia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Unidad de Microanálisis y Métodos Físicos en Química Orgánica. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Unidad de Microanálisis y Métodos Físicos en Química Orgánica; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Orgánica; Argentina
dc.description.fil
Fil: Paolo, Luciano Sebastián. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; Argentina
dc.description.fil
Fil: Veleiro, Adriana Silvia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Unidad de Microanálisis y Métodos Físicos en Química Orgánica. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Unidad de Microanálisis y Métodos Físicos en Química Orgánica; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Orgánica; Argentina
dc.description.fil
Fil: Pecci, Adali. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; Argentina
dc.description.fil
Fil: Burton, Gerardo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Unidad de Microanálisis y Métodos Físicos en Química Orgánica. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Unidad de Microanálisis y Métodos Físicos en Química Orgánica; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Orgánica; Argentina
dc.relation.alternativeid
info:eu-repo/semantics/altIdentifier/url/https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S096007601630200X
dc.relation.alternativeid
info:eu-repo/semantics/altIdentifier/doi/https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2016.07.001
dc.conicet.rol
Autor
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dc.coverage
Internacional
dc.type.subtype
Simposio
dc.description.nombreEvento
17th Tetrahedron Symposium: Challenges in Biological, Bioorganic, Organic & Medicinal Chemistry
dc.date.evento
2016-06-28
dc.description.ciudadEvento
Barcelona
dc.description.paisEvento
España
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dc.type.publicacion
Journal
dc.description.institucionOrganizadora
Elsevier
dc.source.libro
Libro de resúmenes
dc.source.revista
The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology
dc.date.eventoHasta
2017-07-01
dc.type
Simposio
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