Development of Subcutaneous Implants of Controlled Release Formulations of Carvedilol for Sustained Blood Pressure Reduction in Experimental Models of Hypertension

Abstract

Background: The aim of this study was the development and pharmacokinetic/pharmacodynamic evaluation of the in vivo release ofsubcutaneous implants of carvedilol capable of providing stable tissue levels in experimental models of hypertension.Methods: The subcutaneous implants were prepared with poly (epsilon-caprolactone) (PCL) and different proportions of the Solu-Plus (SP) hydrophilic polymer (300:0; 250:50; 150:150 and 50:250 mg) loaded with 100 mg carvedilol. The plasma profile and theeffect on systolic blood pressure (SBP) after subcutaneous implantation of each formulation was evaluated in male spontaneouslyhypertensive rats (SHR).Results: The PCL:SP 50:250 and 150:150 formulations provided levels ranging from 100 to 200 ng/mL and the PCL:SP 250:50 and300:0 formulations provided lower concentrations of carvedilol ranging from 0 to 100 ng/mL during the treatment period. Spontaneouslyhypertensive animals treated with the PCL:SP 50:250 y 150:150 implants presented a significant decrease in SBP (PCL:SP50:250: ΔPAS: ?36.6 ± 2.0 mm Hg; PCL:SP150:150: -35.7 ± 2.2 mmHg; p < 0.05 vs. baseline values)Conclusions: The incorporation of the SoluPlus hydrophilic polymer in PC:SP 150:150 and 50:250 implants increases the releaseof carvedilol, since it provides plasma concentrations ranging from 100 to 200 ng/ml, resulting in a sustained reduction of indirectSBP in SHR.

Objetivo: El objetivo del presente estudio fue el desarrollo y la evaluación farmacocinética y farmacodinámica de la liberación in vivo de implantes subcutáneos de carvedilol capaces de aportar niveles tisulares estables en modelos experimentales de hipertensión arterial. Material y métodos: Se prepararon implantes subcutáneos de poli (epsilon-caprolactona) (PCL) con diferentes proporciones del polímero hidrofílico SoluPlus (300:0; 250:50; 150:150 y 50:250 mg) cargados con 100 mg de carvedilol. Se evaluó el perfil plasmático y el efecto sobre la presión arterial sistólica (PAS) luego del implante de cada formulación en el tejido subcutáneo de ratas espontáneamente hipertensas (REH) macho. Resultados: Las formulaciones PCL:SP 50:250 y 150:150 aportaron niveles en el rango de 100-200 ng/mL. Las formulaciones PCL:SP 250:50 y 300:0 aportaron concentraciones inferiores de carvedilol comprendidas en el rango de los 0-100 ng/mL durante el transcurso del tratamiento. Los animales espontáneamente hipertensos tratados con PCL:SP 50:250 y 150:150 experimentaron un descenso significativo de la presión arterial sistólica (PCL:SP 50:250: ΔPAS: –36,6 ± 2,0 mmHg; PCL:SP150:150:-35,7 ± 2,2 mmHg; p < 0,05 vs. basal). Conclusiones: La incorporación del polímero hidrofílico SoluPlus en los implantes PCL:SP 150:150 y 50:250 favorece un incremento de la liberación de carvedilol, ya que aporta concentraciones plasmáticas del ß-bloqueante que aseguran una reducción sostenida de la PAS indirecta en animales espontáneamente hipertensos.