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dc.contributor.author
Gómez, M. C.
dc.contributor.author
Luna Páez, G.
dc.contributor.author
Wiebke, L.
dc.contributor.author
Casco, Victor Hugo
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dc.contributor.author
Schierloh, Luis Pablo
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dc.contributor.other
Carrillo, Maria Cristina
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dc.contributor.other
Trevani, Analía Silvina
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Larocca, Maria Cecilia
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dc.date.available
2021-06-10T01:55:46Z
dc.date.issued
2020
dc.identifier.citation
B2-bradykinin receptor non-peptidic ligands as new drug-repurposing strategy against Covid-19 and other ARDS-inducing lung inflammatory infections; LXV Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica, LXVIII Reunión anual de la Sociedad Argentina de Inmunología y Reunión anual de la Sociedad Argentina de Fisiología; Buenos Aires; Argentina; 2020; 46-47
dc.identifier.issn
0025-7680
dc.identifier.uri
http://hdl.handle.net/11336/133577
dc.description.abstract
INTRO: Dysregulation of kallikrein-bradykinin pathway has been linked to hyperinflammatory phase of several lung infections causing adult respiratory distress syndrome (ARDS) including COVID-19,SARS, MERS and Hantavirus Respiratory Syndrome. The injectable synthetic decapeptide Icatibant (Firazyr) is the only currently approved antagonist for B2-bradykinin receptor (B2-bkR), but its high cost makes it prohibitive for most healthcare systems of the region, particularly in the current pandemic context. AIM: To find small oral bioavailable, non-peptidic repurposing drug candidates for competitive inhibition of B2-bkR. M&M: By using 3 refined atomic models of B2-bkR obtained by homology and threading methods (SWISS-model/FG-MD and GPCR-I-TASSER) a high-throughput molecular docking (AutoDockVina) virtual screening was performed against all 2893 FDA-Approved, 3153 Investigational, 2414 in-trials and 440 harmless natural compounds (Drug Bank). Strong binders (Gbinding ≤ -11kcal/mol) were later scored by integrating the ligand-receptor contact forces (AutoDock tools, LigPlus) with the available toxicity, pharmacokinetic (FK) and pharmacodynamic (FD) data. By means of a high performance computing system (FIUNERcluster: 10 nodes, with 24 cores each), 20 nanoseconds molecular dynamics simulations (MDS) were run for top-10 ranked ligand-receptor complexes (NAMD/VMD). MDS trajectories were analysed by uni- and multivariate statistics using RMSD, RMSF, H-bonding and 2D-PCA as reaction coordinates (R). RESULTS & DISCUSSION: Starting from a large library of compounds, virtual screening achieved 41 putative ligands which, after filtering by FD, FK and thermodynamic criteria lead us to 6 oral-bioavailable and cost-effective promissory repurposing drugs. In order to experimentally test these candidates, a live cell imaging Ca2+ mobilization inhibition bioassay is under implementation.
dc.format
application/pdf
dc.language.iso
eng
dc.publisher
Fundación Revista Medicina
dc.rights
info:eu-repo/semantics/openAccess
dc.rights.uri
https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar/
dc.subject
BRADYKININ
dc.subject
DRUG REPURPOSING
dc.subject
ARDS
dc.subject
CORONAVIRUS
dc.subject
HANTAVIRUS
dc.subject
COVID-19
dc.subject.classification
Farmacología y Farmacia
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dc.subject.classification
Medicina Básica
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dc.subject.classification
CIENCIAS MÉDICAS Y DE LA SALUD
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dc.title
B2-bradykinin receptor non-peptidic ligands as new drug-repurposing strategy against Covid-19 and other ARDS-inducing lung inflammatory infections
dc.type
info:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.type
info:eu-repo/semantics/conferenceObject
dc.type
info:ar-repo/semantics/documento de conferencia
dc.date.updated
2021-05-17T18:15:52Z
dc.identifier.eissn
1669-9106
dc.journal.volume
80
dc.journal.number
supl. V
dc.journal.pagination
46-47
dc.journal.pais
Argentina
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dc.journal.ciudad
Ciudad Autónoma de Buenos Aires
dc.description.fil
Fil: Gómez, M. C.. Universidad Nacional de Entre Ríos. Facultad de Ingeniería; Argentina
dc.description.fil
Fil: Luna Páez, G.. Universidad Nacional de Entre Ríos. Facultad de Ingeniería; Argentina
dc.description.fil
Fil: Wiebke, L.. Universidad Nacional de Entre Ríos. Facultad de Ingeniería; Argentina
dc.description.fil
Fil: Casco, Victor Hugo. Universidad Nacional de Entre Ríos. Facultad de Ingeniería; Argentina. Universidad Nacional de Entre Ríos. Instituto de Investigación y Desarrollo en Bioingeniería y Bioinformática - Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Santa Fe. Instituto de Investigación y Desarrollo en Bioingeniería y Bioinformática; Argentina
dc.description.fil
Fil: Schierloh, Luis Pablo. Universidad Nacional de Entre Ríos. Facultad de Ingeniería; Argentina. Universidad Nacional de Entre Ríos. Instituto de Investigación y Desarrollo en Bioingeniería y Bioinformática - Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Santa Fe. Instituto de Investigación y Desarrollo en Bioingeniería y Bioinformática; Argentina
dc.relation.alternativeid
info:eu-repo/semantics/altIdentifier/url/https://www.medicinabuenosaires.com/indices-de-2020/
dc.conicet.rol
Autor
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dc.coverage
Nacional
dc.type.subtype
Reunión
dc.description.nombreEvento
LXV Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica, LXVIII Reunión anual de la Sociedad Argentina de Inmunología y Reunión anual de la Sociedad Argentina de Fisiología
dc.date.evento
2020-11-10
dc.description.ciudadEvento
Buenos Aires
dc.description.paisEvento
Argentina
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dc.type.publicacion
Journal
dc.description.institucionOrganizadora
Sociedad Argentina de Investigación Clínica
dc.source.revista
Medicina (Buenos Aires)
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dc.date.eventoHasta
2020-11-13
dc.type
Reunión
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