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dc.contributor.author
González, Betina
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dc.contributor.author
Torres, Oscar V.
dc.contributor.author
Jayanthi, Subramaniam
dc.contributor.author
Gomez, Natalia
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dc.contributor.author
Sosa, Máximo Hernán
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dc.contributor.author
Bernardi, Maria Alejandra
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dc.contributor.author
Urbano Suarez, Francisco Jose
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dc.contributor.author
García-Rill, Edgar
dc.contributor.author
Cadet, Jean Lud
dc.contributor.author
Bisagno, Veronica
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dc.date.available
2021-06-03T17:00:11Z
dc.date.issued
2019-03
dc.identifier.citation
González, Betina; Torres, Oscar V.; Jayanthi, Subramaniam; Gomez, Natalia; Sosa, Máximo Hernán; et al.; The effects of single-dose injections of modafinil and methamphetamine on epigenetic and functional markers in the mouse medial prefrontal cortex: potential role of dopamine receptors; Pergamon-Elsevier Science Ltd; Progress of Neuro-psychopharmacology and Biological Psychiatry; 88; 3-2019; 222-234
dc.identifier.issn
0278-5846
dc.identifier.uri
http://hdl.handle.net/11336/133129
dc.description.abstract
METH use causes neuroadaptations that negatively impact the prefrontal cortex (PFC) leading to addiction and associated cognitive decline in animals and humans. In contrast, modafinil enhances cognition by increasing PFC function. Accumulated evidence indicates that psychostimulant drugs, including modafinil and METH, regulate gene expression via epigenetic modifications. In this study, we measured the effects of single-dose injections of modafinil and METH on the protein levels of acetylated histone H3 (H3ac) and H4ac, deacetylases HDAC1 and HDAC2, and of the NMDA subunit GluN1 in the medial PFC (mPFC) of mice euthanized 1 h after drug administration. To test if dopamine (DA) receptors (DRs) participate in the biochemical effects of the two drugs, we injected the D1Rs antagonist, SCH23390, or the D2Rs antagonist, raclopride, 30 min before administration of METH and modafinil. We evaluated each drug effect on glutamate synaptic transmission in D1R-expressing layer V pyramidal neurons. We also measured the enrichment of H3ac and H4ac at the promoters of several genes including DA, NE, orexin, histamine, and glutamate receptors, and their mRNA expression, since they are responsive to chronic modafinil and METH treatment. Acute modafinil and METH injections caused similar effects on total histone acetylation, increasing H3ac and decreasing H4ac, and they also increased HDAC1, HDAC2 and GluN1 protein levels in the mouse mPFC. In addition, the effects of the drugs were prevented by pre-treatment with D1Rs and D2Rs antagonists. Specifically, the changes in H4ac, HDAC2, and GluN1 were responsive to SCH23390, whereas those of H3ac and GluN1 were responsive to raclopride. Whole-cell patch clamp in transgenic BAC-Drd1a-tdTomato mice showed that METH, but not modafinil, induced paired-pulse facilitation of EPSCs, suggesting reduced presynaptic probability of glutamate release onto layer V pyramidal neurons. Analysis of histone 3/4 enrichment at specific promoters revealed: i) distinct effects of the drugs on histone 3 acetylation, with modafinil increasing H3ac at Drd1 and Adra1b promoters, but METH increasing H3ac at Adra1a; ii) distinct effects on histone 4 acetylation enrichment, with modafinil increasing H4ac at the Drd2 promoter and decreasing it at Hrh1, but METH increasing H4ac at Drd1; iii) comparable effects of both psychostimulants, increasing H3ac at Drd2, Hcrtr1, and Hrh1 promoters, decreasing H3ac at Hrh3, increasing H4ac at Hcrtr1, and decreasing H4ac at Hcrtr2, Hrh3, and Grin1 promoters. Interestingly, only METH altered mRNA levels of genes with altered histone acetylation status, inducing increased expression of Drd1a, Adra1a, Hcrtr1, and Hrh1, and decreasing Grin1. Our study suggests that although acute METH and modafinil can both increase DA neurotransmission in the mPFC, there are similar and contrasting epigenetic and transcriptional consequences that may account for their divergent clinical effects.
dc.format
application/pdf
dc.language.iso
eng
dc.publisher
Pergamon-Elsevier Science Ltd
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dc.rights
info:eu-repo/semantics/restrictedAccess
dc.rights.uri
https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar/
dc.subject
DOPAMINE RECEPTORS
dc.subject
GLUTAMATE
dc.subject
HISTONE ACETYLATION
dc.subject
METHAMPHETAMINE
dc.subject
MODAFINIL
dc.subject
PREFRONTAL CORTEX
dc.subject.classification
Neurociencias
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dc.subject.classification
Medicina Básica
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dc.subject.classification
CIENCIAS MÉDICAS Y DE LA SALUD
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dc.title
The effects of single-dose injections of modafinil and methamphetamine on epigenetic and functional markers in the mouse medial prefrontal cortex: potential role of dopamine receptors
dc.type
info:eu-repo/semantics/article
dc.type
info:ar-repo/semantics/artículo
dc.type
info:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.date.updated
2020-11-13T20:48:41Z
dc.journal.volume
88
dc.journal.pagination
222-234
dc.journal.pais
Estados Unidos
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dc.description.fil
Fil: González, Betina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Farmacológicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Investigaciones Farmacológicas; Argentina
dc.description.fil
Fil: Torres, Oscar V.. San Diego Mesa College; Estados Unidos
dc.description.fil
Fil: Jayanthi, Subramaniam. No especifíca;
dc.description.fil
Fil: Gomez, Natalia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Farmacológicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Investigaciones Farmacológicas; Argentina
dc.description.fil
Fil: Sosa, Máximo Hernán. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Farmacológicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Investigaciones Farmacológicas; Argentina
dc.description.fil
Fil: Bernardi, Maria Alejandra. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Farmacológicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Investigaciones Farmacológicas; Argentina
dc.description.fil
Fil: Urbano Suarez, Francisco Jose. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias; Argentina
dc.description.fil
Fil: García-Rill, Edgar. Center For Translational Neuroscience (ctn), Uams, Usa; Estados Unidos
dc.description.fil
Fil: Cadet, Jean Lud. No especifíca;
dc.description.fil
Fil: Bisagno, Veronica. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Farmacológicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Investigaciones Farmacológicas; Argentina
dc.journal.title
Progress of Neuro-psychopharmacology and Biological Psychiatry
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dc.relation.alternativeid
info:eu-repo/semantics/altIdentifier/url/https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0278584618303336?via%3Dihub
dc.relation.alternativeid
info:eu-repo/semantics/altIdentifier/doi/http://dx.doi.org/10.1016/j.pnpbp.2018.07.019
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