Efectos nucleares del receptor Tirosina Quinasa ErbB-2 en cáncer de mama

Abstract

Aproximadamente 15-20% de los cánceres de mama (CM) presentan sobre- expresiónen la membrana citoplasmáticade ErbB-2 (MErbB-2), un miembro de la familia ErbBs de receptores con actividad de tirosina quinasa, o bien presentan amplificación del gen. Antes del desarrollo de terapias dirigidas contra el MErbB-2, este subtipo de CM, denominado ErbB-2-positivo, estaba asociado con un aumento en el potencial metastásico del tumor y un mal pronóstico. Estas terapias han aumentado significativamente la sobrevida global y el porcentaje de enfermos curados. Sin embargo, la resistencia a las terapias disponibles actualmente es todavía un importante problema en la clínica. Actuando por su mecanismo clásico, el MErbB-2 activa cascadas de señalización que transducen sus efectos en el cáncer de mama. La presencia del ErbB-2 en el núcleo fue descubierta hace más de veinte años. Evidencias experimentales proporcionadas por varios grupos de investigación, incluyendo el nuestro, revelaron una función no canónica del ErbB-2 en el núcleo celular donde actúa como un regulador de transcripción. Nuestros hallazgos demostraron que el ErbB-2 nuclear estimula el crecimiento del CM, el desarrollo de metástasis y la resistencia a las terapias utilizadas actualmente.

Membrane overexpression of ErbB-2 (MErbB-2), a member of the ErbBs family of receptor tyrosine kinases, or ErbB-2 gene amplification, occurs in 15-20% of breast cancers (BC). Until the development of MErbB-2-targeted therapies, this BC subtype, called ErbB-2-positive, was associated with increased metastatic potential and poor prognosis. Although the overall survival and cure rates have improved significantly with such therapies, resistance to available drugs is still a major clinical issue. In its classical mechanism, MErbB-2 activates downstream signalling cascades, which transduce its effects in BC. The fact that ErbB-2 is also present at the nucleus of BC cells was discovered over twenty years ago. Also, compelling evidence revealed a non-canonical function of nuclear ErbB-2 as a transcriptional regulator. Since deeper understanding of nuclear ErbB-2 actions would be critical to disclose its role as a biomarker and a target of therapy in BC, we will here review its function in BC, focusing on its role in growth, metastatic spreading, and response to currently available MErbB-2 positive BC therapies.