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dc.contributor.author
Echeverría, Emiliana Beatriz
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dc.contributor.author
Velez Rueda, Ana Julia
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dc.contributor.author
Cabrera, Maia Diana Eliana
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dc.contributor.author
Juritz, Ezequiel
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dc.contributor.author
Burghi, Valeria
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dc.contributor.author
Fabian, Lucas Emanuel
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dc.contributor.author
Davio, Carlos Alberto
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dc.contributor.author
Lorenzano Menna, Pablo
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dc.contributor.author
Fernandez, Natalia Cristina
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dc.date.available
2021-04-22T12:53:14Z
dc.date.issued
2019-09
dc.identifier.citation
Echeverría, Emiliana Beatriz; Velez Rueda, Ana Julia; Cabrera, Maia Diana Eliana; Juritz, Ezequiel; Burghi, Valeria; et al.; Identification of inhibitors of the RGS homology domain of GRK2 by docking-based virtual screening; Pergamon-Elsevier Science Ltd; Life Sciences; 239; 9-2019; 1-44
dc.identifier.issn
0024-3205
dc.identifier.uri
http://hdl.handle.net/11336/130707
dc.description.abstract
Aims: G protein-coupled receptor (GPCR) kinases (GRKs) are mainly involved in the desensitization of GPCRs. Among them, GRK2 has been described to be upregulated in many pathological conditions and its crucial role in cardiac hypertrophy, hypertension, and heart failure promoted the search for pharmacological inhibitors of its activity. There have been several reports of potent and selective inhibitors of GRK2, most of them directed to the kinase domain of the protein. However, the homologous to the regulator of G protein signaling (RH) domain of GRK2 has also been shown to regulate GPCRs signaling. Herein, we searched for potential inhibitors of receptor desensitization mediated by RH domain of GRK2. Materials and methods: We performed a docking-based virtual screening utilizing the crystal structure of GRK2 to search for potential inhibitors of the interaction between GRK2 and Gαq protein. To evaluate the biological activity of compounds we measured, calcium response of histamine H1 receptor (H1R) using Fura-2AM dye and H1R internalization by saturation binding experiments in A549 cells. GRK2(45–178)GFP translocation was determined in HeLa cells through confocal fluorescence imaging. Key findings: We identified inhibitors of GRK2 able to reduce the RH mediated desensitization of the histamine H1 receptor and GRK2 translocation to plasma membrane. Also candidates presented adequate lipophilia and cytotoxicity profile. Significance: We obtained compounds with the ability of reducing RH mediated actions of GRK2 that can be useful as a starting point in the development of novel drug candidates aimed to treat pathologies were GRK2 plays a key role.
dc.format
application/pdf
dc.language.iso
eng
dc.publisher
Pergamon-Elsevier Science Ltd
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dc.rights
info:eu-repo/semantics/openAccess
dc.rights.uri
https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/2.5/ar/
dc.subject
CADD
dc.subject
DBVS
dc.subject
GPCR
dc.subject
GRK2
dc.subject
PPI
dc.subject
RH
dc.subject.classification
Farmacología y Farmacia
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dc.subject.classification
Medicina Básica
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dc.subject.classification
CIENCIAS MÉDICAS Y DE LA SALUD
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dc.title
Identification of inhibitors of the RGS homology domain of GRK2 by docking-based virtual screening
dc.type
info:eu-repo/semantics/article
dc.type
info:ar-repo/semantics/artículo
dc.type
info:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.date.updated
2020-11-18T17:32:24Z
dc.journal.volume
239
dc.journal.pagination
1-44
dc.journal.pais
Estados Unidos
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dc.description.fil
Fil: Echeverría, Emiliana Beatriz. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Farmacológicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Investigaciones Farmacológicas; Argentina
dc.description.fil
Fil: Velez Rueda, Ana Julia. Universidad Nacional de Quilmes. Departamento de Ciencia y Tecnología; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina
dc.description.fil
Fil: Cabrera, Maia Diana Eliana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Farmacológicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Investigaciones Farmacológicas; Argentina. Universidad Nacional de Quilmes. Departamento de Ciencia y Tecnologia. Laboratorio de Farmacologia Molecular.; Argentina
dc.description.fil
Fil: Juritz, Ezequiel. Universidad Nacional de Quilmes; Argentina. Universidad Andrés Bello; Chile. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina
dc.description.fil
Fil: Burghi, Valeria. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Farmacológicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Investigaciones Farmacológicas; Argentina
dc.description.fil
Fil: Fabian, Lucas Emanuel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Química y Metabolismo del Fármaco. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Química y Metabolismo del Fármaco; Argentina
dc.description.fil
Fil: Davio, Carlos Alberto. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Farmacológicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Investigaciones Farmacológicas; Argentina
dc.description.fil
Fil: Lorenzano Menna, Pablo. Universidad Nacional de Quilmes. Departamento de Ciencia y Tecnologia. Laboratorio de Farmacologia Molecular.; Argentina. Universidad Nacional de Rosario; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina
dc.description.fil
Fil: Fernandez, Natalia Cristina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Farmacológicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Investigaciones Farmacológicas; Argentina
dc.journal.title
Life Sciences
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dc.relation.alternativeid
info:eu-repo/semantics/altIdentifier/url/https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0024320519307994
dc.relation.alternativeid
info:eu-repo/semantics/altIdentifier/doi/http://dx.doi.org/10.1016/j.lfs.2019.116872
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