Mostrar el registro sencillo del ítem
dc.contributor.author
Carbajosa González, Sofía
![Se ha confirmado la validez de este valor de autoridad por un usuario](/themes/CONICETDigital/images/authority_control/invisible.gif)
dc.contributor.author
Pansa, Maria Florencia
![Se ha confirmado la validez de este valor de autoridad por un usuario](/themes/CONICETDigital/images/authority_control/invisible.gif)
dc.contributor.author
Paviolo, Natalia Soledad
![Se ha confirmado la validez de este valor de autoridad por un usuario](/themes/CONICETDigital/images/authority_control/invisible.gif)
dc.contributor.author
Castellaro, Andrés Marcos
![Se ha confirmado la validez de este valor de autoridad por un usuario](/themes/CONICETDigital/images/authority_control/invisible.gif)
dc.contributor.author
Andino, Diego Leonardo
![Se ha confirmado la validez de este valor de autoridad por un usuario](/themes/CONICETDigital/images/authority_control/invisible.gif)
dc.contributor.author
Nigra, Ayelén Denise
![Se ha confirmado la validez de este valor de autoridad por un usuario](/themes/CONICETDigital/images/authority_control/invisible.gif)
dc.contributor.author
García, Iris Alejandra
![Se ha confirmado la validez de este valor de autoridad por un usuario](/themes/CONICETDigital/images/authority_control/invisible.gif)
dc.contributor.author
Racca, Ana Cristina
![Se ha confirmado la validez de este valor de autoridad por un usuario](/themes/CONICETDigital/images/authority_control/invisible.gif)
dc.contributor.author
Rodriguez, María Celeste
![Se ha confirmado la validez de este valor de autoridad por un usuario](/themes/CONICETDigital/images/authority_control/invisible.gif)
dc.contributor.author
Angiolini, Virginia Andrea
![Se ha confirmado la validez de este valor de autoridad por un usuario](/themes/CONICETDigital/images/authority_control/invisible.gif)
dc.contributor.author
Guantay, Maria Laura
![Se ha confirmado la validez de este valor de autoridad por un usuario](/themes/CONICETDigital/images/authority_control/invisible.gif)
dc.contributor.author
Villafañez, Florencia
![Se ha confirmado la validez de este valor de autoridad por un usuario](/themes/CONICETDigital/images/authority_control/invisible.gif)
dc.contributor.author
Federico, Maria Belén
![Se ha confirmado la validez de este valor de autoridad por un usuario](/themes/CONICETDigital/images/authority_control/invisible.gif)
dc.contributor.author
Rodríguez, Lucía
![Se ha confirmado la validez de este valor de autoridad por un usuario](/themes/CONICETDigital/images/authority_control/invisible.gif)
dc.contributor.author
Caputto, Beatriz Leonor
![Se ha confirmado la validez de este valor de autoridad por un usuario](/themes/CONICETDigital/images/authority_control/invisible.gif)
dc.contributor.author
Drewes, Gerard
dc.contributor.author
Madauss, Kevin P.
dc.contributor.author
Gloger, Israel
dc.contributor.author
Fernandez, Elmer Andres
![Se ha confirmado la validez de este valor de autoridad por un usuario](/themes/CONICETDigital/images/authority_control/invisible.gif)
dc.contributor.author
Gil, German Alejandro
![Se ha confirmado la validez de este valor de autoridad por un usuario](/themes/CONICETDigital/images/authority_control/invisible.gif)
dc.contributor.author
Bocco, Jose Luis
![Se ha confirmado la validez de este valor de autoridad por un usuario](/themes/CONICETDigital/images/authority_control/invisible.gif)
dc.contributor.author
Gottifredi, Vanesa
![Se ha confirmado la validez de este valor de autoridad por un usuario](/themes/CONICETDigital/images/authority_control/invisible.gif)
dc.contributor.author
Soria, Ramiro Gaston
![Se ha confirmado la validez de este valor de autoridad por un usuario](/themes/CONICETDigital/images/authority_control/invisible.gif)
dc.date.available
2021-04-15T03:24:30Z
dc.date.issued
2019-03
dc.identifier.citation
Carbajosa González, Sofía; Pansa, Maria Florencia; Paviolo, Natalia Soledad; Castellaro, Andrés Marcos; Andino, Diego Leonardo; et al.; Polo-like kinase 1 inhibition as a therapeutic approach to selectively target BRCA1-deficient cancer cells by synthetic lethality induction; American Association for Cancer Research; Clinical Cancer Research; 25; 13; 3-2019; 4049-4062
dc.identifier.issn
1078-0432
dc.identifier.uri
http://hdl.handle.net/11336/130078
dc.description.abstract
Purpose: BRCA1 and BRCA2 deficiencies are widespread drivers of human cancers that await the development of targeted therapies. We aimed to identify novel synthetic lethal relationships with therapeutic potential using BRCA-deficient isogenic backgrounds. Experimental Design: We developed a phenotypic screening technology to simultaneously search for synthetic lethal (SL) interactions in BRCA1- and BRCA2-deficient contexts. For validation, we developed chimeric spheroids and a dualtumor xenograft model that allowed the confirmation of SL induction with the concomitant evaluation of undesired cytotoxicity on BRCA-proficient cells. To extend our results using clinical data, we performed retrospective analysis on The Cancer Genome Atlas (TCGA) breast cancer database. Results: The screening of a kinase inhibitors library revealed that Polo-like kinase 1 (PLK1) inhibition triggers strong SL induction in BRCA1-deficient cells. Mechanistically, we found no connection between the SL induced by PLK1 inhibition and PARP inhibitors. Instead, we uncovered that BRCA1 downregulation and PLK1 inhibition lead to aberrant mitotic phenotypes with altered centrosomal duplication and cytokinesis, which severely reduced the clonogenic potential of these cells. The penetrance of PLK1/BRCA1 SL interaction was validated using several isogenic and nonisogenic cellular models, chimeric spheroids, and mice xenografts. Moreover, bioinformatic analysis revealed high-PLK1 expression in BRCA1-deficient tumors, a phenotype that was consistently recapitulated by inducing BRCA1 deficiency in multiple cell lines as well as in BRCA1-mutant cells. Conclusions: We uncovered an unforeseen addiction of BRCA1-deficient cancer cells to PLK1 expression, which provides a new means to exploit the therapeutic potential of PLK1 inhibitors in clinical trials, by generating stratification schemes that consider this molecular trait in patient cohorts.
dc.format
application/pdf
dc.language.iso
eng
dc.publisher
American Association for Cancer Research
![Se ha confirmado la validez de este valor de autoridad por un usuario](/themes/CONICETDigital/images/authority_control/invisible.gif)
dc.rights
info:eu-repo/semantics/openAccess
dc.rights.uri
https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar/
dc.subject
letalidad sintetica
dc.subject
expresion de genes
dc.subject
cancer
dc.subject.classification
Bioquímica y Biología Molecular
![Se ha confirmado la validez de este valor de autoridad por un usuario](/themes/CONICETDigital/images/authority_control/invisible.gif)
dc.subject.classification
Ciencias Biológicas
![Se ha confirmado la validez de este valor de autoridad por un usuario](/themes/CONICETDigital/images/authority_control/invisible.gif)
dc.subject.classification
CIENCIAS NATURALES Y EXACTAS
![Se ha confirmado la validez de este valor de autoridad por un usuario](/themes/CONICETDigital/images/authority_control/invisible.gif)
dc.title
Polo-like kinase 1 inhibition as a therapeutic approach to selectively target BRCA1-deficient cancer cells by synthetic lethality induction
dc.type
info:eu-repo/semantics/article
dc.type
info:ar-repo/semantics/artículo
dc.type
info:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.date.updated
2020-11-18T20:08:33Z
dc.journal.volume
25
dc.journal.number
13
dc.journal.pagination
4049-4062
dc.journal.pais
Estados Unidos
![Se ha confirmado la validez de este valor de autoridad por un usuario](/themes/CONICETDigital/images/authority_control/invisible.gif)
dc.journal.ciudad
Philadelphia
dc.description.fil
Fil: Carbajosa González, Sofía. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; Argentina
dc.description.fil
Fil: Pansa, Maria Florencia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; Argentina
dc.description.fil
Fil: Paviolo, Natalia Soledad. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; Argentina. Fundación Instituto Leloir; Argentina
dc.description.fil
Fil: Castellaro, Andrés Marcos. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Centro de Investigaciones en Química Biológica de Córdoba. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Centro de Investigaciones en Química Biológica de Córdoba; Argentina
dc.description.fil
Fil: Andino, Diego Leonardo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro de Investigación y Desarrollo en Inmunología y Enfermedades Infecciosas. Universidad Católica de Córdoba. Centro de Investigación y Desarrollo en Inmunología y Enfermedades Infecciosas; Argentina
dc.description.fil
Fil: Nigra, Ayelén Denise. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Centro de Investigaciones en Química Biológica de Córdoba. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Centro de Investigaciones en Química Biológica de Córdoba; Argentina
dc.description.fil
Fil: García, Iris Alejandra. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; Argentina
dc.description.fil
Fil: Racca, Ana Cristina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Centro de Investigaciones en Química Biológica de Córdoba. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Centro de Investigaciones en Química Biológica de Córdoba; Argentina
dc.description.fil
Fil: Rodriguez, María Celeste. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Centro de Investigaciones en Química Biológica de Córdoba. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Centro de Investigaciones en Química Biológica de Córdoba; Argentina
dc.description.fil
Fil: Angiolini, Virginia Andrea. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; Argentina
dc.description.fil
Fil: Guantay, Maria Laura. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; Argentina
dc.description.fil
Fil: Villafañez, Florencia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; Argentina
dc.description.fil
Fil: Federico, Maria Belén. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; Argentina
dc.description.fil
Fil: Rodríguez, Lucía. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Centro de Investigaciones en Química Biológica de Córdoba. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Centro de Investigaciones en Química Biológica de Córdoba; Argentina
dc.description.fil
Fil: Caputto, Beatriz Leonor. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Centro de Investigaciones en Química Biológica de Córdoba. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Centro de Investigaciones en Química Biológica de Córdoba; Argentina
dc.description.fil
Fil: Drewes, Gerard. Cellzome AG; Alemania
dc.description.fil
Fil: Madauss, Kevin P.. Global Observatory on Health Research and Development; Estados Unidos
dc.description.fil
Fil: Gloger, Israel. Global Observatory on Health Research and Development; Estados Unidos
dc.description.fil
Fil: Fernandez, Elmer Andres. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro de Investigación y Desarrollo en Inmunología y Enfermedades Infecciosas. Universidad Católica de Córdoba. Centro de Investigación y Desarrollo en Inmunología y Enfermedades Infecciosas; Argentina
dc.description.fil
Fil: Gil, German Alejandro. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Centro de Investigaciones en Química Biológica de Córdoba. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Centro de Investigaciones en Química Biológica de Córdoba; Argentina
dc.description.fil
Fil: Bocco, Jose Luis. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; Argentina
dc.description.fil
Fil: Gottifredi, Vanesa. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires. Fundación Instituto Leloir. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Buenos Aires; Argentina
dc.description.fil
Fil: Soria, Ramiro Gaston. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Córdoba. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; Argentina
dc.journal.title
Clinical Cancer Research
![Se ha confirmado la validez de este valor de autoridad por un usuario](/themes/CONICETDigital/images/authority_control/invisible.gif)
dc.relation.alternativeid
info:eu-repo/semantics/altIdentifier/url/https://clincancerres.aacrjournals.org/content/25/13/4049
dc.relation.alternativeid
info:eu-repo/semantics/altIdentifier/doi/http://dx.doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-18-3516
Archivos asociados