Contribución del receptor estrogénico β en la regulación de la población adenohipofisaria: Participación de PTEN y P21 como mediadores de los efectos del Rebeta

Abstract

La adenohipófisis es un órgano endocrino con una importante plasticidad celular, cuya actividad proliferativa varía en los diferentes estados fisiológicos, regulada por el 17β-estradiol (E2) a través de los receptores estrogénicos (RE) α y β. Ambos RE son funcionalmente diferentes, mediando efectos desde similares hasta contrapuestos en los distintos tejidos. En adenohipófisis el REα ha sido muy estudiado, mientras que las acciones del REβ permanecen pobremente caracterizadas y su implicancia en la proliferación es poco comprendida. En este marco, en el presente trabajo se analizó la expresión del REβ en adenohipófisis y su regulación por E2 y se investigó su implicancia funcional en la modulación de la proliferación celular. Los resultados mostraron una interesante regulación por parte del E2 de la expresión de sus RE, como parte de los mecanismos fisiológicos que modulan la proliferación para adaptar las poblaciones de células lactotropas y somatotropas a los fluctuantes requerimientos hormonales. Elevados niveles estrogénicos in vivo disminuyeron el número de células que expresan el REβ, mientras que la depleción de estrógenos endógenos incrementó este RE, sugiriendo que el E2 inhibe la expresión del REβ en adenohipófisis. Seguidamente se mostró un conjunto de evidencias que permitieron postular un rol anti-mitogénico del REβ, mediado en parte por la inhibición de la expresión del REα y ciclina D1. Las células adenohipofisarias con diferentes niveles de expresión del REβ y distinto índice REα/β respondieron diferencialmente al estímulo proliferativo del E2. Además, la sobre-expresión del REβ en la línea somatolactotrópica GH3 inhibió la actividad mitogénica, reafirmando el rol inhibitorio de este RE sobre la proliferación celular. Finalmente se demostró la participación de p21 y PTEN como parte de los mecanismos que participan en las acciones del REβ en esta glándula. Un hallazgo de relevancia fue la identificación de una interacción física y funcional entre el REβ y p21, siendo la activación del REβ capaz de inducir translocación nuclear de p21, donde inhibiría el ciclo celular. Altos niveles de E2 in vivo inhibieron la expresión de PTEN y la sobre-expresión del REβ incrementó su expresión nuclear, permitiendo proponer a PTEN como una de las proteínas de señalización por la cual el E2, a través del REβ, modularía la proliferación celular. Estos resultados sugieren que la expresión del REβ en adenohipófisis es inhibida por E2 y que este RE inhibiría la proliferación celular con participación de los supresores tumorales p21 y PTEN como parte de los mecanismos involucrados en la adaptación del tamaño de sus poblaciones endocrinas a los requerimientos hormonales sistémico.