Estudio del polimorfismo del promotor del gen de la IL-6 en pacientes con sobrecarga de hierro primaria

Abstract

La sobrecarga de hierro (SH) primaria ha sido vinculada a un estado proinflamatorio y a mayor riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV). Entre los marcadores de inflamación asociados a ECV, se destacan la proteína C reactiva ultrasensible (PCRus) y la interleuquina 6 (IL-6). Existe una variante polimórfica de nucleótido simple (SNP) en la posición -174 (G/C) del promotor del gen de la IL-6, que regula su transcripción. El objetivo de este trabajo fue valuar el SNP -174 G/C y su interacción con marcadores de inflamación, con factores de riesgo y biomarcadores de ECV en pacientes con SH primaria y controles. Se estudiaron 37 pacientes de sexo masculino con SH primaria en comparación con controles pareados por sexo y edad. Se determinó la concentración de PCRus por inmunoturbidimetría ultrasensible automatizada y la de IL-6 por enzimoinmunoensayo. Se evaluó el SNP-174 G/C por PCR-RFLP. Se encontraró que la PCRus fue mayor y la IL-6 menor en los pacientes en comparación con los controles. El análisis del polimorfismo del SNP-174 G/C mostró frecuencias genotípicas significativamente diferentes entre pacientes (43% CC, 43% CG y 14% GG) y controles (10% CC, 41% CG y 49% GG) (OR = 4,09, IC 95% = 2,06 - 8,13, p < 0,0001), en los que se encontró equilibrio de Hardy-Weinberg. El análisis de regresión logística múltiple reveló, que la SH se asociaba en forma independiente y significativa, a la homocigosis CC (OR: 7,05; p < 0,01; IC 95%: 1,66 – 29,86) y luego, a la ferremia. Se concluyó que los pacientes con SH primaria presentaron mayor frecuencia del alelo C en el promotor del gen de la IL-6, lo que condicionaba la presencia de menores niveles de IL-6. A través de su relación con la expresión de hepcidina, la disminución de IL-6 acentuaría las alteraciones del metabolismo del hierro en los pacientes con SH, los cuales presentaron un estado proinflamatorio caracterizado por aumento de PCRus.

Primary iron overload (IO) has been linked to a pro-inflammatory state and to increased risk of cardiovascular disease (CVD). Among the markers of inflammation associated with CVD, high sensitive C-reactive protein (hsCRP) and interleukin 6 (IL-6) are the most relevant. The gene promoter of IL-6 has a single nucleotide polymorphism (SNP) on position -174 (G/C), which regulates its transcription. The aim of this study was to o evaluate the SNP -174 G/C and its interaction with risk factors and biomarkers of CVD in patients with primary IO and controls. Thirty-seven men diagnosed with primary IO were studied and compared with sex and age-matched controls. HsCRP concentration was evaluated by automated high sensitive immunoturbidimetric assay and IL-6 by enzyme immunoassay. SNP -174 G/C was evaluated by PCR-RFLP. HsCRP was higher and IL-6 lower in patients compared to controls. The genotyping of the SNP -174 G/C showed significantly different genotype frequencies between patients (43% CC, 43% CG and 14% GG) and controls (10% CC, 41% CG and 49% GG) (OR = 4.09, 95% CI = 2.06 to 8.13, p < 0.0001), being in Hardy-Weinberg equilibrium. The multiple logistic regression analysis showed that IO was independently and significantly associated, firstly, with the CC homozygosis (OR: 7.05, p < 0.01; IC 95%: 1.66 – 29.86) and then with serum iron. It was concluded that patients patients with primary IO presented higher frequency of the C allele in IL-6 gene promoter, thereby conditioning the presence of lower circulating IL-6. Through its relationship with the expression of hepcidin, decreased IL-6 would deepen the alterations of iron metabolism in patients with IO, who presented a pro-inflammatory state characterized by increased hsCRP levels.