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dc.contributor.author
Martínez Sayé, Melisa Soledad
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dc.contributor.author
Gauna, Lucrecia Antonella
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dc.contributor.author
Valera Vera, Edward Augusto
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dc.contributor.author
Reigada, Chantal
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dc.contributor.author
Miranda, Mariana Reneé
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dc.contributor.author
Pereira, Claudio Alejandro
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dc.date.available
2020-07-14T20:35:43Z
dc.date.issued
2020-01-21
dc.identifier.citation
Martínez Sayé, Melisa Soledad; Gauna, Lucrecia Antonella; Valera Vera, Edward Augusto; Reigada, Chantal; Miranda, Mariana Reneé; et al.; Crystal violet chemical analogues identified by computational drug repositioning present anti-Trypanosoma cruzi activity through inhibition of the proline transporter TcAAAP069; Public Library of Science; Neglected Tropical Diseases; 14; 1; 21-1-2020; 1-23; e0007481
dc.identifier.issn
1935-2735
dc.identifier.uri
http://hdl.handle.net/11336/109275
dc.description.abstract
Background: Crystal violet (CV) was used for several years in blood banks to eliminate the parasite Trypanosoma cruzi in endemic areas in order to prevent transfusion-transmitted Chagas disease. One mechanism of action described for CV involves inhibition of proline uptake. In T. cruzi, proline is essential for host cell infection and intracellular differentiation among other processes, and can be obtained through the proline permease TcAAAP069. Methodology/Principal findings: CV inhibited proline transporter TcAAAP069 and parasites overexpressing this permease were 47-fold more sensitive to this compound than control parasites. Using CV as reference molecule, loratadine, cyproheptadine, olanzapine and clofazimine were identified as structurally related compounds to CV (structural analogues) by in silico drug repurposing through a similarity-based virtual screening protocol. All these already-approved drugs for clinical use inhibited TcAAAP069 activity with different efficacies and also presented trypanocidal action in epimastigotes, trypomastigotes and amastigotes of the Y, CL Brener and Dm28c T. cruzi strains. Finally, a synergistic effect between benznidazole and the CV chemical analogues was evidenced by combination and dose-reduction indexes values in epimastigotes and trypomastigotes of the Y strain. Conclusions/Significance: Loratadine, cyproheptadine and clofazimine inhibit TcAAAP069 proline transporter and also present trypanocidal effect against all T. cruzi life stages in strains from three different DTUs. These CV structural analogues could be a starting point to design therapeutic alternatives to treat Chagas disease by finding new indications for old drugs. This approach, called drug repurposing is a recommended strategy by the World Health Organization to treat neglected diseases, like Chagas disease, and combination therapy may improve the possibility of success of repositioned drugs.
dc.format
application/pdf
dc.language.iso
eng
dc.publisher
Public Library of Science
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dc.rights
info:eu-repo/semantics/openAccess
dc.rights.uri
https://creativecommons.org/licenses/by/2.5/ar/
dc.subject
PROLINE
dc.subject
PROLINE TRANSPORTER
dc.subject
REPURPOSING
dc.subject.classification
Bioquímica y Biología Molecular
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dc.subject.classification
Ciencias Biológicas
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dc.subject.classification
CIENCIAS NATURALES Y EXACTAS
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dc.title
Crystal violet chemical analogues identified by computational drug repositioning present anti-Trypanosoma cruzi activity through inhibition of the proline transporter TcAAAP069
dc.type
info:eu-repo/semantics/article
dc.type
info:ar-repo/semantics/artículo
dc.type
info:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.date.updated
2020-07-01T17:01:55Z
dc.journal.volume
14
dc.journal.number
1
dc.journal.pagination
1-23; e0007481
dc.journal.pais
Estados Unidos
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dc.journal.ciudad
San Francisco
dc.description.fil
Fil: Martínez Sayé, Melisa Soledad. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Médicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Médicas; Argentina
dc.description.fil
Fil: Gauna, Lucrecia Antonella. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Médicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Médicas; Argentina
dc.description.fil
Fil: Valera Vera, Edward Augusto. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Médicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Médicas; Argentina
dc.description.fil
Fil: Reigada, Chantal. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Médicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Médicas; Argentina
dc.description.fil
Fil: Miranda, Mariana Reneé. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Médicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Médicas; Argentina
dc.description.fil
Fil: Pereira, Claudio Alejandro. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Médicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Médicas; Argentina
dc.journal.title
Neglected Tropical Diseases
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dc.relation.alternativeid
info:eu-repo/semantics/altIdentifier/url/https://journals.plos.org/plosntds/article?id=10.1371/journal.pntd.0007481
dc.relation.alternativeid
info:eu-repo/semantics/altIdentifier/doi/https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0007481
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