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dc.contributor.author
Ribone, Sergio Roman
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dc.contributor.author
Ferronato, María Julia
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dc.contributor.author
Vitale, Cristian Alejandro
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dc.contributor.author
Fall, Yagamare
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dc.contributor.author
Curino, Alejandro Carlos
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dc.contributor.author
Facchinetti, Maria Marta
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dc.contributor.author
Quevedo, Mario Alfredo
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dc.date.available
2020-06-14T21:51:38Z
dc.date.issued
2020-03-03
dc.identifier.citation
Ribone, Sergio Roman; Ferronato, María Julia; Vitale, Cristian Alejandro; Fall, Yagamare; Curino, Alejandro Carlos; et al.; Vitamin D receptor exhibits different pharmacodynamic features in tumoral and normal microenvironments: A molecular modeling study; Pergamon-Elsevier Science Ltd; Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology; 200; 3-3-2020; 1-10
dc.identifier.issn
0960-0760
dc.identifier.uri
http://hdl.handle.net/11336/107464
dc.description.abstract
The vitamin D receptor (VDR) constitutes a promising therapeutic target for the treatment of cancer. Unfortunately, its natural agonist calcitriol does not have clinical utility due to its potential to induce hypercalcemic effects at the concentrations required to display antitumoral activity. For this reason, the search for new calcitriol analogues with adequate therapeutic profiles has been actively pursued by the scientific community. We have previously reported the obtaining and the biological activity evaluation of new calcitriol analogues by modification of its sidechain, which exhibited relevant antiproliferative and selectivity profiles against tumoral and normal cells. In this work we conducted molecular modeling studies (i.e. molecular docking, molecular dynamics, constant pH molecular dynamics (CpHMD) and free energy of binding analysis) to elucidate at an atomistic level the molecular basis related to the potential of the new calcitriol analogues to achieve selectivity between tumoral and normal cells. Two histidine residues (His305 and His397) were found to exhibit a particular tautomeric configuration that produces the observed bioactivity. Also, different acid-based properties were observed for His305 and His307 with His305 showing an increased acidity (pKa 5.2) compared to His397 (pKa 6.8) and to the typical histidine residue. This behavior favored the pharmacodynamic interaction of the calcitriol analogues exhibiting selectivity for tumoral cells when VDR was modeled at the more acidic tumoral environment (pH ≅ 6) compared to the case when VDR was modeled at pH 7.4 (normal cell environment). On the other hand, non-selective compounds, including calcitriol, exhibited a similar interaction pattern with VDR when the receptor was modeled at both pH conditions. The results presented constitute the first evidence on the properties of the VDR receptor in different physicochemical environments and thus represent a significant contribution to the in silico screening and design of new calcitriol analogues.
dc.format
application/pdf
dc.language.iso
eng
dc.publisher
Pergamon-Elsevier Science Ltd
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dc.rights
info:eu-repo/semantics/restrictedAccess
dc.rights.uri
https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar/
dc.subject
VITAMIN D RECEPTOR
dc.subject
CALCITRIOL
dc.subject
CALCITRIOL ANALOGUES
dc.subject
MOLECULAR MODELING
dc.subject
CONSTANT PH MOLECULAR DYNAMICS
dc.subject.classification
Otras Medicina Básica
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dc.subject.classification
Medicina Básica
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dc.subject.classification
CIENCIAS MÉDICAS Y DE LA SALUD
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dc.title
Vitamin D receptor exhibits different pharmacodynamic features in tumoral and normal microenvironments: A molecular modeling study
dc.type
info:eu-repo/semantics/article
dc.type
info:ar-repo/semantics/artículo
dc.type
info:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.date.updated
2020-05-19T18:27:57Z
dc.journal.volume
200
dc.journal.pagination
1-10
dc.journal.pais
Países Bajos
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dc.journal.ciudad
Amsterdam
dc.description.fil
Fil: Ribone, Sergio Roman. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Unidad de Investigación y Desarrollo en Tecnología Farmacéutica. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Unidad de Investigación y Desarrollo en Tecnología Farmacéutica; Argentina
dc.description.fil
Fil: Ferronato, María Julia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Bahía Blanca. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca. Universidad Nacional del Sur. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca; Argentina. Universidad Nacional del Sur. Departamento de Biología, Bioquímica y Farmacia; Argentina
dc.description.fil
Fil: Vitale, Cristian Alejandro. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Bahía Blanca. Instituto de Química del Sur. Universidad Nacional del Sur. Departamento de Química. Instituto de Química del Sur; Argentina
dc.description.fil
Fil: Fall, Yagamare. Universidad de Vigo; España
dc.description.fil
Fil: Curino, Alejandro Carlos. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Bahía Blanca. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca. Universidad Nacional del Sur. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca; Argentina. Universidad Nacional del Sur. Departamento de Biología, Bioquímica y Farmacia; Argentina
dc.description.fil
Fil: Facchinetti, Maria Marta. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Bahía Blanca. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca. Universidad Nacional del Sur. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca; Argentina. Universidad Nacional del Sur. Departamento de Biología, Bioquímica y Farmacia; Argentina
dc.description.fil
Fil: Quevedo, Mario Alfredo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Unidad de Investigación y Desarrollo en Tecnología Farmacéutica. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Unidad de Investigación y Desarrollo en Tecnología Farmacéutica; Argentina
dc.journal.title
Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology
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dc.relation.alternativeid
info:eu-repo/semantics/altIdentifier/url/https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960076019307241
dc.relation.alternativeid
info:eu-repo/semantics/altIdentifier/doi/http://dx.doi.org/10.1016/j.jsbmb.2020.105649
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