El sistema Eph/Ephri, un ejemplo de versatilidad y diversidad funcional en biología molecular del cáncer y la angiogénesis

Abstract

Los receptores Eph y Ephrin son moléculas altamente versátiles, reguladoras de procesos tan diversos como la guía de axones, la modulación de plasticidad sináptica, la morfogénesis del sistema vascular y el tamaño y organización de órganos. Los receptores Eph comprenden la familia más numerosa de receptores de tirosina quinasa y sus ligandos Ephrin están anclados o atraviesan la membrana plasmática. El sistema Eph/Ephrin se caracteriza por desencadenar vías de señalización bi-direccional, tanto a través del receptor como a través del ligando. Mediante contacto célula-célula, y dependiendo del repertorio de receptores expresados, del tipo y el contexto celular, pueden controlar respuestas celulares muy diversas como la adhesión, morfología, proliferación y migración. Estos roles no están confinados a procesos fisiológicos, sino su importancia resalta aún más en una variedad de patologías humanas y, en particular, en cáncer. El receptor EphB4 está sobre-expresado en varios tipos tumorales y, con respecto a su funcionamiento, diversos artículos publicados muestran discrepancias, ya que su activación puede desencadenar señales pro- o anti-tumorales según la naturaleza del contexto celular. La expresión de su ligando EphrinB2, tanto en las células tumorales como en el endotelio asociado, está relacionado a su alta vascularización. Entender los mecanismos que controlan la función del sistema Eph/Ephrin proporcionaría conocimientos profundos para comprender los principios biológicos y permitir el desarrollo de nuevas drogas terapéuticas. Por ejemplo, mientras que anticuerpos contra VEGF ya son utilizados para el tratamiento del cáncer, la interferencia simultánea del sistema EphB4/EphrinB2 sería útil para actuar durante la angiogénesis tumoral y la progresión del cáncer.

Eph receptors and Ephrins are highly versatile regulators of processes as diverse as axon guidance, modulation of synap-tic plasticity, morphogenesis of the vascular system or the patterning of organs. The Eph receptors are the largest family of receptor tyrosine kinases and their Ephrin ligands are bound to the plasmatic membrane or are transmembrane. The Eph/Ephrin system is characterized by activating bi-directional signals, throughout both the receptor and the ligand. By cell-cell contact, and depending on the expressed receptors set, cell type and context, it can trigger a wide array of cellular responses like cell adhesion, morphology, proliferation and migration. These roles are not confined to physiological processes, but are highly relevant for a variety of human pathologies and, in particular, cancer. EphrB4 receptor is overexpressed in various tumor types and with respect to its function, several published articles have shown discrepancies, since its activation can trigger pro- or anti-tumoral signals. The expression of its EphrinB2 ligand in both tumor cells and in the associated endothelium is related to its high vascularity. Thus, understanding the key mechanisms controlling Eph/Ephrin function would not only provide deeper insight into interesting biological principles, but it might also enable the development of new therapeutic reagents. For example, while antibodies against VEGF are already used for the treatment of cancer, inhibition of ephrin-B2 might be useful to simultaneously interfere with the function of VEGFR2 and VEGFR3, which act together during angiogenesis.

Os receptores Eph e Ephrin são moléculas altamente versá-teis, reguladoras de processos tão diversos como guia de axô-nios, modulação de plasticidade sináptica, morfogênese do sistema vascular e o tamanho e organização de órgãos. Os receptores Eph compreendem a família mais numerosa de receptores de tirosina quinase e seus ligandos Ephrin estão ancorados ou atravessam a membrana plasmática. O sistema Eph/Ephrin se caracteriza por desencadear vias de sinaliza-ção bidirecional, tanto através do receptor quanto através do ligando. Mediante contato célula-célula, e dependendo do re-pertório de receptores expressos, do tipo e o contexto celular, podem controlar respostas celulares muito diversas como a adesão, morfologia, proliferação e migração. Estes papéis não estão confinados a processos fisiológicos, mas sua im-portância salienta mais ainda numa variedade de patologias humanas e, em particular, em câncer. O receptor EphB4 está sobre-expresso em vários tipos tumorais e, com relação a seu funcionamento, diversos artigos publicados mostram diver-gências, visto que sua ativação pode desencadear sinais pró ou anti-tumorais conforme a natureza do contexto celular. A expressão de seu ligando EphrinB2, tanto nas células tu-morais quanto no endotélio associado, está relacionada com sua alta vascularização. Entender os mecanismos que con-trolam a função do sistema Eph/Ephrin proporcionaria co-nhecimentos profundos para compreender os princípios biológicos e permitir também o desenvolvimento de novas drogas terapêuticas. Por exemplo, enquanto anticorpos contra VEGF já são utilizados para o tratamento do câncer, a interferência simultânea do sistema EphB4/EphrinB2 seria útil para atuar durante a angiogênese tumoral e a progressão do câncer.