Zoledronic acid effect on bone of growing rats

Abstract

Zoledronic acid (ZA) is an antiresorptive drug used in children with bone diseases like osteogenesis imperfecta, juvenil osteoporosis, fibrous dysplasia and primary bone tumors. The aim of the present study was to evaluate the effects of ZA dose accumulation on growing bone during different periods of treatment in normal rats. Methods: A 4x2 factorial design was used to study the effect of the dose of ZA (D: 0-2.5-12.5-25 µg Z/kg body weight/s.c. weekly) and the length of treatment (T: 15-30 days) in normal female Sprague Dawley rats. Bone morphometric, histomorphometric, densitometric and biomechanical studies were performed. Results: Femoral length and cross-sectional area were affected by both D and T. A significant interaction between D and T was observed in length with a lower value at higher dose and 30 days of treatment. Growth plate of the tibia showed a decrease in total thickness with D and T. Histomorphometric and connectivity parameters of trabecular bone were significantly increased with D and several parameters were also affected by T. Cortical bone strength was increased only with T. Biomechanical parameters of trabecular bone showed significant interaction with greater effect at higher D and T. Conclusion: Even though a mild negative effect of the highest dose of ZA on linear and appositional growth was observed, the other bone parameters evaluated were improved. A careful risk/benefit analysis would lead us to conclude that the mild deleterious effects of ZA during growth are outweighed by the benefit obtained with treatment.

El ácido zoledrónico (AZ) es un fármaco antirresortivo utilizado en niños con enfermedades óseas como osteogénesis imperfecta, osteoporosis juvenil, displasia fibrosa y tumores óseos primarios. El objetivo del presente estudio fue evaluar los efectos de las dosis acumuladas de AZ en el hueso en crecimiento de ratas hembras normales durante diferentes períodos de tratamiento. Métodos: se utilizó un diseño factorial de 4x2 para estudiar el efecto de la dosis de AZ (D: 0-2,5-12,5-25 μg Z / kg de peso corporal /sc semanalmente) y el período de tratamiento (T: 15-30 días) en ratas Sprague Dawley. Se realizaron estudios óseos morfométricos, histomorfométricos, densitométricos y biomecánicos. Resultados: la longitud y el área de sección transversal del fémur se vieron afectadas tanto por D como por T. Se observó una interacción significativa entre D y T en la longitud obteniéndose un valor más bajo a la dosis más alta y a 30 días de tratamiento. El cartílago de crecimiento de la tibia mostró una disminución en el espesor total con D y T. Los parámetros histomorfométricos y de conectividad del hueso trabecular aumentaron significativamente con D y varios parámetros también se vieron afectados por T. La fortaleza ósea cortical aumentó solo con T. Los parámetros biomecánicos del hueso trabecular mostraron una interacción significativa con un mayor efecto a mayor D y T. Conclusión: a pesar que se observó un leve efecto negativo de la dosis más alta de AZ sobre el crecimiento lineal y aposicional, el resto de los parámetros óseos evaluados mejoraron. Un análisis cuidadoso del riesgo / beneficio permite concluir que los efectos negativos leves del AZ durante el crecimiento son superados por el beneficio obtenido con el tratamiento.