Modulación dopaminérgica del sistema inmune cutáneo: Efectos de sustancias disruptoras endócrinas

Abstract

En los últimos años se revalorizó la idea de que el estado de salud se logra cuando hay un equilibrio psico-neuro-inmuno-endocrino. Células de los sistemas nerviosos, endocrino e inmune pueden sintetizar neurotransmisores, hormonas y citoquinas, así como sus respectivos receptores. Entre los neurotransmisores, la catecolamina dopamina no solo tiene un importante rol a nivel del sistema nervioso central regulando la actividad locomotora, cognitiva y comportamental, sino que puede modular funciones de glándulas endócrinas centrales. Además, se lo ha considerado un neurotransmisor clave entre el sistema nervioso y el sistema inmune, así como un mediador producido y liberado por las propias células inmunes, que, junto con las catecolaminas adrenalina y noradrenalina, puede modular diferentes procesos inmunológicos. La piel constituye la primera barrera inmunológica contra agentes microbianos y químicos ambientales. En la piel, los queratinocitos, fibroblastos y células inmunes residentes como los macrófagos, son capaces de reconocer noxas o señales de daño internas y externas, a través de receptores de reconocimiento de patrones (ejemplo, TLRs) desencadenando vías de señalización que permiten promover una respuesta inmune a nivel cutáneo. Por otro lado, los disruptores endocrinos, como el Bisfenol A (BPA), son sustancias presentes en el medio ambiente capaces de alterar el equilibrio hormonal. Considerando que: 1) la piel se encuentra ricamente inervada por nervios simpáticos productores de catecolaminas; 2) que el denominado "sistema inmune de la piel" se compone de una compleja red de células inmunes y no inmunes, entre ellas los queratinocitos y los macrófagos; y 3) que el BPA puede entrar en contacto con la piel y ser absorbido por la misma, se propuso como objetivo de esta Tesis doctoral, en el marco de las interacciones bidireccionales entre los sistemas inmune y neuroendócrino, evaluar la influencia de agonistas dopaminérgicos sobre los mecanismos moleculares que llevan a la activación de células del sistema inmune cutáneo, como queratinocitos y macrófagos e investigar los efectos de un tóxico ambiental disruptor endócrino -BPA- sobre estas células y su interacción con la vía dopaminérgica. Los resultados obtenidos sugieren que, en queratinocitos humanos, los agonistas dopaminérgicos pueden estimular la producción de IL-6 e IL-8, efectos mediados por receptores dopaminérgicos, β-adrenérgicos y la intervención de mecanismos oxidativos independientes de receptores. El aumento observado sobre la producción de citoquinas se acompañó con la activación del factor de transcripción nuclear NFκB. Además, la dopamina disminuyó la migración de los queratinocitos concordante con la disminución en la actividad MMP-9, acciones que serían mediadas en parte por receptores β-adrenérgicos. Además, se demostró, en macrófagos humanos, que la dopamina estimuló la producción de IL-8, sin modificación de IL-1β, acción mediada parcialmente por receptores β-adrenérgicos, y la actividad de MMP-9, sin involucrar la activación del factor de transcripción NFκB. Resultados obtenidos con los medios condicionados de los macrófagos indicarían que el efecto estimulante de dopamina sobre la producción de IL-8 en los macrófagos THP-1 favorecería la migración de los queratinocitos, efecto que se vería inhibido en presencia de altos niveles de IL-6, sugiriendo un efecto modulador del neurotransmisor en la interacción entre ambas células en relación con el proceso de cicatrización. También, se estudió la participación de receptores de la inmunidad innata, TLR3, en la neuromodulación de la respuesta inmune cutánea, demostrando que la disminución en la producción de IL-8 por parte de dopamina, estaría relacionada con una menor actividad de MMP-9 y un retraso en la migración celular inducida por el ligando de TLR3 luego de producirse la herida en los queratinocitos. Por último, se demostró que el disruptor endocrino, a tiempos cortos, no modificó la producción de citoquinas ni la respuesta a dopamina en los queratinocitos HaCaT. Con una estimulación prolongada del BPA, no se observaron cambios en los niveles de IL-6 ni en la activación de NFκB inducidos por dopamina, pero si sobre la producción de IL-8 y la actividad de MMP-9, a diferencia de lo obtenido en ausencia del disruptor endocrino. En cuanto a los macrófagos humanos, se observó que el BPA, a tiempos cortos, no modificó los niveles de IL-8 ni la respuesta a dopamina. La estimulación prolongada de BPA sobre los macrófagos modificó los niveles de IL-8 a diferencia de lo observado en ausencia de BPA. Además, no se indujo la activación de la vía de NFκB en ausencia o presencia de dopamina, pero si favoreció la actividad de MMP-9. Estos resultados sugieren que el BPA, a tiempos cortos, solo o en combinación con dopamina no modificaría la producción de citoquinas en nuestros modelos de queratinocitos y macrófagos humanos. Por otro lado, pudimos inferir de los resultados obtenidos, que las células cultivadas con BPA por tiempos prolongados pueden afectar la respuesta a dopamina en queratinocitos y macrófagos humanos. En conjunto estos resultados, proponen que la dopamina es un neurotransmisor importante en las interacciones neuro-inmuno-endocrino a nivel de la piel, sugiriendo un rol que podría ser desfavorable en procesos fisiológicos como la cicatrización. Estos resultados, serían de interés desde el punto de vista de los tratamientos de enfermedades neurodegenerativas y/o dermatológicas, ya que existen fármacos utilizados en la clínica para tratar estos desórdenes que poseen acción neuroinmunoendocrina. Además, se estableció una interacción entre los disruptores endocrinos y las acciones dopaminérgicas a nivel de células del sistema inmune cutáneo, un área de estudio novedosa que podría ser útil para estudios inmunotoxicológicos.