Caracterización de los mecanismos moleculares y celulares activados por ROR1 durante la progresión de melanoma

Abstract

El receptor huérfano de tipo tirosina quinasa, ROR1, se expresa y cumple diversas funciones durante el desarrollo embrionario, mientras que en la adultez, su expresión en los tejidos normales es baja o nula. Sin embargo, se ha descripto que ROR1 se expresa abundantemente en diversos tipos de tumores y leucemias. A su vez, ROR1 actúa como un receptor celular de Wnt5a, un ligando extracelular que ha sido implicado en la tumorigénesis. Es por esto que decidimos determinar la expresión y participación de ROR1 en los procesos celulares y moleculares implicados en la progresión de melanoma.Nuestros resultados indican que ROR1 se expresa en líneas celulares y muestras tumorales de melanoma humano, y que su expresión se asocia con una menor sobrevida post- recurrencia de los pacientes. Empleando estrategias de pérdida y ganancia de función determinamos que ROR1 favorece el crecimiento celular, tanto de manera dependiente como independiente de un sustrato sólido. A su vez, ROR1 disminuye la adhesión y aumenta la motilidad y migración de las células de melanoma. Estos procesos son mediados, en parte, a través de la regulación positiva de la vía de Akt y del aumento de la expresión de los marcadores mesenquimales N-cadherina y vimentina. La regulación de N-cadherina depende tanto de la presencia de ROR1 como de la activación de la vía de Akt. En conclusión, demostramos que ROR1 contribuye a la progresión de melanoma y constituye un posible nuevo marcador pronóstico y blanco terapéutico.

The Receptor tyrosine kinase-like Orphan Receptor 1, ROR1, is primarily expressed during different stages of embryogenesis, while in the adult its expression in the normal tissues is downregulated. However, it has been shown that ROR1 re-express in various types of cancers and leukaemias. Interestingly, ROR1 acts as a Wnt5a receptor, an extracellular ligand that has been implicated in tumorigenesis. For these reasons, we decided to study ROR1 expression in melanoma and its role in the cellular and molecular processes implicated in melanoma progression. Here we show that ROR1 is aberrantly expressed in melanoma cell lines and tumours, and that its expression associates with poor post-recurrence survival of patients with melanoma. Using gain- and loss-of-function approaches we found that ROR1 enhances both anchoragedependent and -independent growth of melanoma cells. In addition, ROR1 decreases cell adhesion and increases cell motility and migration. These processes are mediated, in part, by an upregulation of the Akt pathway and an increased expression of the mesenquimal markers N-cadherin and vimentin. The regulation of N-cadherin relies on the presence of ROR1 and the activation of Akt. In summary, we show that ROR1 contributes to melanoma progression and is a candidate biomarker and a prospective therapy target.