Programación fetal y esteroidogénesis ovárica: rol de los receptores nucleares activados por proliferadores peroxisomales gama

Abstract

El Síndrome del Ovario Poliquístico (SOP) es una de las principales causas de infertilidad femenina y está asociado a varias disfunciones metabólicas. La etiología de SOP se desconoce. Actualmente se postula un origen por programación fetal mediada por exceso andorgénico. Entre los factores asociados a su etiopatogenia, se encuentra el receptor activado por proliferadores de peroxisomas gama (PPARg), el cual es un sensor metabólico involucrado en la funcionalidad lipídica y reproductiva. PPARg actúa como factor de transcripción y se ha demostrado como regulador de la expresión de la adipoquina quemerina (asociada al desarrollo de trastornos metabólicos). En este trabajo, estudiamos los efectos de la hiperandrogenización prenatal (HP) sobre el sistema reproductivo y metabólico, y el rol de PPARg y quemerina sobre la funcionalidad ovárica en un modelo murino. Por otro lado, evaluamos el riesgo cardiovascular y el valor de quemerina como marcador metabólico en pacientes con SOP argentinas. Nuestros resultados revelan que la HP afecta el metabolismo lipídico sistémico y hepático, y la funcionalidad ovárica, involucrando una desregulación de PPARg y quemerina, y de la esteroidogénesis. Asimismo, conlleva a la expresión de dos fenotipos caracterizados por su ciclo estral: uno ovulatorio irregular y otro anovulatorio. Dichos efectos se detectan desde la pubertad tardía y persisten y se agravan a largo plazo, siendo mayores en el fenotipo anovulatorio. En cuanto a las pacientes con SOP determinamos el valor de corte de dos marcadores de riesgo cardiovascular. Encontramos que quemerina está incrementada en SOP y correlaciona con marcadores metabólicos. En conclusión, los resultados de este trabajo revelan que la HP conlleva efectos a largo plazo involucrando al sistema PPARg. Por otro lado, en cuanto a los pacientes con SOP, estos resultados resaltan la importancia del estudio y determinación de marcadores de riesgo metabólico en la población local.

Polycystic ovary syndrome (PCOS) is one of the main causes of women infertility. It is related to several metabolic disorders. PCOS etiology remains unknown. Current theories emphasize intrauterine origins, by fetal programming, caused by androgen excess. It has been reported that the nuclear receptor activated by peroxisome proliferator gamma (PPARg), may be involved in PCOS etiopathogeny. PPARg is a metabolic fuel sensor, involved in lipid metabolism and in reproductive tissues functions. PPARg acts as a transcription factor and it has been reported that it may modulate chemerin expression, an adipokine related to several metabolic disorders. In this thesis, we studied the effects of fetal programming, caused by androgen excess, on reproductive and metabolic status; and the role of the fuel sensors, PPARg and chemerin, on ovarian tissue in a murine model. Likewise, we also evaluated cardiovascular risk on Argentine PCOS patients and the potential use of chemerin as a metabolic alterations biomarker in PCOS. Our results showed that prenatal hyperandrogenism affects lipid profile, hepatic lipid metabolism and also ovarian functions. We found that androgen excess leads to two different phenotypes according to the estrous cycle: 1) an irregular ovulatory phenotype and 2) an anovulatory phenotype. Furthermore, in both of the phenotypes, PPARg and chemerin were altered and ovarian steroidogenesis was affected. Prenatal hyperandrogenism caused long-term effects, being the anovulatory phenotype the most affected one. Regarding PCOS patients we determined a cut off value for two different markers of cardiovascular risk. Moreover, we found that the adipokine chemerin was increased in PCOS patients and it correlated with metabolic parameters. In conclusion, our results show that prenatal hyperandrogenism leads to long-term effects that involved a deregulation of PPARg system. Even more, regarding PCOS Argentine patients, these results highlight the importance of studying local populations and assessing metabolic risk biomarkers.