Motivos lineales en proteıínas de virus humanos involucradas en el ciclo celular

Abstract

Los motivos lineales son elementos de secuencia que comúnmente se encuentran en dominios intrínsecamente desordenados. Consisten, en promedio, de cinco residuos que determinan la función y participan en interacciones proteína-proteína. Los virus se enfrentan a una presión de selección constante debido a ambientes cambiantes y a la respuesta inmune del hospedador. Es común que usen motivos para secuestrar la maquinaria celular mimetizando proteínas del hospedador. Se postula que estos motivos, al ser elementos de secuencia cortos, juegan un rol en la evolución adaptativa ya que adquieren o modifican su función con pocas mutaciones. Sin embargo, existen pocas evidencias que apoyen esta hipótesis.Este trabajo se enfoca en el estudio de motivos lineales en dos proteínas virales, E7 de Papilomavirus y E1A de Adenovirus. El objetivo es investigar las relaciones genotipo-fenotipo en virus causantes de infecciones persistentes en humanos, utilizando para esto más de 100 secuencias para cada proteína. La amplia distribución de hospedadores, que involucra amniotas en el caso de E7 y mamíferos en el caso de E1A, y el número de motivos que presentan estas proteínas - ocho y doce respectivamente - permiten estudiar la relación entre motivos y fenotipos y el rol adaptativo de los motivos en la historia evolutiva viral.Este estudio se realizó principalmente mediante tres tipos de análisis. Primero, se realizaron análisis de secuencia incluyendo co-evolución entre pares de residuos. Luego, se realizaron estudios de co-especiación globales y basados en eventos evolutivos - considerando co-especiación, duplicación, cambio de hospedador y extinción parcial. Por último, se realizaron pruebas estadísticas de asociación. Los análisis de secuencia permitieron determinar que la falta de una estructura globular no implica un menor grado de conservación de secuencia. El combinar este tipo de análisis con la filogenia viral permitió afirmar que los motivos en las proteínas estudiadas presentan numerosos eventos de aparición y desaparición. Los estudios de co-evolución en secuencia y las pruebas de asociación revelaron que los distintos motivos y regiones de las proteínas estudiadas no evolucionan de manera independiente. Por último, las pruebas de asociación aplicadas a estudios de filogenia revelaron que dos eventos evolutivos - cambio de hospedador y extinción parcial - y la aparición/desaparición de motivos tampoco son procesos independientes. En conjunto, los resultados obtenidos en este trabajo sugieren que los motivos lineales presentan una alta plasticidad evolutiva, independiente del contexto estructural, y establecen las bases de la contribución de los motivos lineales en la evolución adaptativa viral.