Etiología y evolución de recién nacidos con hipotiroidismo congénito y glándula eutópica

Abstract

Recientemente, programas extendidos de pesquisa neonatal reportan un incremento en la detección de neonatos con Hipotiroidismo Congenito (HC) y formas más leves de la enfermedad, especialmente asociadas a glandula tiroides eutopica. Es controvertido atribuir este comportamiento exclusivamente a cambios en los niveles de corte de TSH. Objetivos: Analizar las caracteristicas clinicas, bioquimicas, estudios complementarios, hallazgos moleculares y la prevalencia de glandula eutopica en neonatos con HC pertenecientes al Programa Provincial de Pesquisa Neonatal de Cordoba, Argentina, entre 1996 y 2015. Analizar la evolucion de los pacientes que reunieron criterios para una reevaluacion. Pacientes y métodos: Se analizaron retrospectivamente las historias clinicas de 237 pacientes detectados por pesquisa neonatal en la provincia de Cordoba, Argentina, entre 1996-2015 con una incidencia promedio de 1/2146 pesquisados. Presentaron glandula eutopica 81 pacientes (34%) F35/M46; se excluyeron 10 con sindromes geneticos asociados. Se analizaron los niveles de: TSH, T4T, T4L, T3, TPOAb / TGAb y Tiroglobulina (ECLIA -ROCHE) (VR: >15 dias: 6-83 ng/ml; <15 dias: 29-173 ng/ml), ecografia y centellografia de cuello con Tc-99m. El valor de corte de TSH serica adoptado para la confirmacion diagnostica fue de ≥10 mUI/ml. Se realizaron estudios de biologia molecular en casos seleccionados. Se reevaluaron ninos mayores de 3 años, sin bocio, con valores normales de Tiroglobulina y sin requerimiento de incrementos en la dosis de LT4. Resultados: La prevalencia de HC y Tiroides Eutopica se mantuvo constante. El 50% de los pacientes (36/71) mostraron hiperplasia glandular tiroidea. El 84% (n: 60 de 71) presento niveles de TSH serica ≥20 uUI/ml (20-1186) y el 75% (n: 53 de 71) >40 uUI/ml (40-1186). TGAb and TPOAb fueron positivos en un nino. La determinacion de TG fue normal en el 29% (21/71) de los casos, elevada en el 56% (39/71) y baja en el 14% (10/71). Los estudios de biologia molecular resultarondiagnosticos en 26 pacientes de 18 familias, demostrandose mutaciones en los genes de: TPO: 9 pacientes, TG: 12 pacientes, NIS: 2 pacientes, DUOX2: 2 pacientes y TRβ: 1 paciente. Se encontraron 11 nuevas mutaciones: tres en TPO, cinco en TG, dos en NIS y una en DUOX2. Se informaron anomalias congenitas en el 11% (8/71) de los pacientes. Se reevaluo el 11% (8/71) de los ninos, resultando: HC transitorio n: 5, permanente n: 2 y una nina con Sindrome de Resistencia a las Hormonas Tiroideas. La prevalencia de lactantes con HC y glandula eutopica se mantuvo constante a lo largo de 19 años del Programa. Conclusiones: Nuestros estudios demuestran que la prevalencia de Hipotiroidismo Congenito con glandula eutopica se mantuvo estable en los periodos analizados. Este grupo de pacientes se caracterizó predominantemente por presentar HC de caracter permanente acompanado por fenotipos de moderada a severa intensidad. En el futuro debera profundizarse el conocimiento respecto a la influencia de factores medioambientales, como posibles agentes de riesgo asociados a la genesis de Hipotiroidismo Congenito.

Recently, extended neonatal screening programs report an increased detection of neonates with Congenital Hypothyroidism (CH) and milder forms of the disease, especially associated with eutopic thyroid gland. It is controversial to be exclusively attributable to changes in TSH cutoff. Objectives: To describe clinical, biochemical characteristics and complementary studies to diagnosis, molecular findings and the prevalence of eutopic gland in newborn with CH detected through our neonatal screening program in Córdoba, Argentina, between 1996 and 2015. To analyze the evolution of the patients who met criteria for re-evaluation. Patients and methods: We retrospectively analysed medical records of 237 patients with CH detected by neonatal screening in Córdoba, Argentina, from 1996 to 2015 with an average incidence of 1/2146 researched. 81 patients (34%) F35/M46 had eutopic thyroid gland; 10 patients with associated genetic syndromes were excluded. TT4, FT4, T3, TSH, TPOAb, TGAb and Thyroglobulin (VR: >15 days: 6-83 ng/ml; <15 days: 29-173 ng/ml) (ECLIA ROCHE), thyroid ultrasonography and 99Tc scan were assessed. The serum TSH cutoff value adopted for diagnostic confirmation was ≥10 mIU/ml. Molecular biology studies were performed in selected cases. Those who had no goiter, with normal thyroglobulin, and had not required increases in L-T4 dose underwent re-evaluation after the age of 3 years. Results: The prevalence of HC and thyroid Eutopic remained constant. 50% of the patients (36/71) showed glandular hyperplasia. In 84% (60/71) presented serum TSH levels ≥20 uUI/ml (20-1186) and in 75% (n: 53 of 71) levels >40 uUI/ml (40-1186). TGAb and TPOAb were positive only in one baby. TG levels were: normal in 29% (21/71) of the cases, elevated in 56% (39/71) and low in 14% (10/71). Gene mutations were found in 26 patients from 18 families: TPO: 9 patients, TG: 12 patients, NIS: 2 patients, DUOX2: 2 patients y TRβ: 1 patient. Eleven new mutations were found: three in TPO, five in TG, two in NIS and one in DUOX2. Congenital anomalies were reported in 11% (8/71) patients. The 11% (8/71) of children were re-evaluated resulting in: 5 Transient CH, 2 Permanent CH and 1 with Resistance to Thyroid Hormones. The prevalence of infants with CH and eutopic gland remained constant along 19 years of the Program. Conclusions: Our studies show that the prevalence of congenital hypothyroidism with eutopic gland remained stable in the periods analyzed. This group of patients was predominantly characterized by permanent CH accompanied by moderate to severe phenotypes. In the future, knowledge about the influence of environmental factors, as possible risk agents associated with the genesis of Congenital Hypothyroidism, should be deepened.