Premalignant quiescent melanocytic nevi do not express the MHC class I chain-related protein A

Abstract

The MHC class I chain-related protein A (MICA) is an inducible molecule almost not expressed by normal cells but strongly up-regulated in tumor cells. MICA-expressing cells are recognized by natural killer (NK) cells, CD8+ abTCR and gdTCR T lymphocytes through the NKG2D receptor. Engagement of NKG2D by MICA triggers IFN-g secretion and cytotoxicity against malignant cells. Although most solid tumors express MICA and this molecule is a target during immune surveillance against tumors, it has been observed that high grade tumors from different histotypes express low amounts of cell surface MICA due to a metalloprotease-induced shedding. Also, melanomas develop after a complex process of neotransformation of normal melanocytes. However, the expression of MICA in premalignant stages (primary human quiescent melanocytic nevi) remains unknown. Here, we assessed expression of MICA by flow cytometry using cell suspensions from 15 primary nevi isolated from 11 patients. When collected material was abundant, cell lysates were prepared and MICA expression was also analyzed by Western blot. We observed that MICA was undetectable in the 15 primary nevi (intradermic, junction, mixed, lentigo and congenital samples) as well as in normal skin, benign lesions (seborrheic keratosis), premalignant lesions (actinic keratosis) and benign basocellular cancer. Conversely, a primary recently diagnosed melanoma showed intense cell surface MICA. We conclude that the onset of MICA expression is a tightly regulated process that occurs after melanocytes trespass the stage of malignant transformation. Thus, analysis of MICA expression in tissue sections of skin samples may constitute a useful marker to differentiate between benign and malignant nevi.

MHC class I chain-related protein A (MICA) es una molécula casi ausente en células normales pero sobre-expresada por células tumorales, que promueve el reconocimiento por células citotóxicas naturales (natural killer o NK) y por linfocitos T CD8+ aß y ?d a través del receptor NKG2D, lo que dispara la secreción de IFN-? y la citotoxicidad contra las células malignas. Aunque la mayoría de los tumores sólidos expresan MICA y esta molécula constituye un blanco durante la inmunovigilancia contra tumores, tumores de alto grado expresan bajos niveles de MICA en superficie celular debido al clivaje inducido por metaloproteasas. Asimismo, los melanomas se desarrollan luego de la neotransformación maligna de melanocitos. Sin embargo, se desconoce la expresión de MICA en estadios premalignos (nevos melanocíticos). En este trabajo analizamos la expresión de MICA en 19 nevos primarios de 11 pacientes mediante citometría de flujo. Cuando el material fue suficiente, también analizamos la expresión de MICA por Western blot. En ninguno de los 15 nevos primarios (intradérmicos, junction, mixtos, lentigo y congénitos) ni en muestras de piel normal, lesiones benignas (queratosis seborreica), premalignas (queratosis actínica) y cáncer benigno basocelular, detectamos expresión de MICA. Contrariamente, un melanoma primario de diagnóstico reciente mostró intensa expresión de MICA en superficie celular. Nuestros resultados indican que el inicio de la expresión de MICA ocurre una vez que la célula ha traspasado el estadio de transformación maligna, por lo que el análisis de su expresión en secciones de piel podría constituir un marcador útil para diferenciar nevos benignos de melanomas malignos